Cialis (Tadalafil) Nedir? Kullanımı, Dozları, Fiyatı ve Yan Etkileri

ÖÖzet

Amaç: Bu derlemenin amacı, PDE5 baskılayıcı tadalafilin farmakolojisini, dozlarını, sertleşme sorunu, iyi huylu prostat büyümesi ve akciğer atardamar tansiyonundaki etkinliğini, güvenliliğini ve diğer PDE5 baskılayıcılarla karşılaştırmasını güncel kanıtlarla özetlemektir. Ayrıca bu bilgileri Türkiye'deki ruhsat, fiyat, geri ödeme ve yasal çerçeve içinde değerlendirmek amaçlanmıştır.

Yöntem: PubMed'de konu başlıklarına göre hedefli aramalar yapılmıştır. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) ürün bilgileri, Avrupa Üroloji Derneği (EAU) ve Amerikan Üroloji Derneği (AUA) kılavuzları, TİTCK e-reçete listesi, SGK ödeme listesi, güncel eczane fiyatları ve ilgili mevzuat incelenmiştir. Üç özgün analiz yapılmıştır: düzenleyici belgelerin karşılaştırması, Türkiye fiyatlarıyla kullanım biçimlerinin maliyet hesabı ve FDA'nın 2012-2026 arasında yayımladığı 440 cinsel güç ürünü bildiriminde gizli maddelerin taranması. Derlemede 142 hakemli yayın ve 33 düzenleyici belge ya da resmi kaynak kullanılmıştır.

Bulgular: Tadalafilin yarı ömrü 17,5 saattir. Etkisi 20 mg'da 16. dakikada başlar ve 36 saate kadar sürer. İhtiyaç halinde 20 mg, ruhsata esas yedi çalışmada başarılı ilişki oranını plasebodaki %23-43'ten %50-78'e çıkarmıştır. Günlük 5 mg'ın ortalama etkinliği ihtiyaç halinde kullanıma benzer. Prostat büyümesinde günlük 5 mg, IPSS'yi plaseboya göre ortalama yaklaşık 2 puan daha fazla düşürür. Akciğer tansiyonunda günlük 40 mg yürüme mesafesini plaseboya göre 33 metre artırır. En sık yan etkiler baş ağrısı, hazımsızlık, sırt ve kas ağrısıdır. Klinik çalışmalarda ciddi kalp-damar olayları plaseboyla aynı sıklıktadır. Nitratlarla etkileşim 24 saat sürer. Ürün bilgilerinde 48 saatlik bir güvenlik payı bırakılmıştır. Ürün bilgileri ve kılavuzlar günlük başlangıç dozu, alfa blokerler, NAION ve kalp hastaları konularında farklı tutum alır. Türkiye'de 23 markada 43 aktif kutu vardır. SGK sertleşme ve prostat kutularının hiçbirini ödememektedir. Türkiye fiyatlarıyla 10 mg'lık dozu iki 5 mg'lık tabletle almak, tek 10 mg'lık tabletten ucuzdur. Ayda yaklaşık 15 dozun üzerinde günlük 5 mg daha ekonomiktir. FDA bildirimlerinin %41'inde gizli tadalafil vardır ve bu oran 2023-2026'da %61'e yükselmiştir.

Sonuç: Tadalafil, onaylı endikasyonlarında etkili ve uygun hastalarda güvenli bir ilaçtır. Kalp-damar koruma, bunama ve melanomla ilgili gözlemsel bulgular neden-sonuç ilişkisini göstermez. Türkiye'de güvenli kullanım hekim, reçete, eczane ve karekod kontrolüne dayanır. Gizli tadalafil içeren "bitkisel" ürünler, özellikle nitrat kullanan kalp hastaları için ciddi bir risktir.

Anahtar kelimeler: tadalafil, fosfodiesteraz 5 baskılayıcıları, erektil disfonksiyon, iyi huylu prostat büyümesi, pulmoner arteriyel hipertansiyon, ilaç güvenliliği, sahte ilaç, Türkiye

KıKısaltmalar

YYöntem

Çalışmanın türü

Bu çalışma bir anlatı (geleneksel) derlemesidir. Amaç, tadalafilin bilinen bütün kullanım alanlarını tek bir metinde, birincil kaynaklara dayanarak ve Türkiye'deki uygulamayla ilişkilendirerek özetlemektir. Sistematik derleme ya da meta-analiz değildir. Önceden kaydedilmiş bir protokol kullanılmamıştır.

Kaynakların taranması

Hakemli literatür: PubMed veri tabanında, NCBI'ın E-utilities arayüzü aracılığıyla, Ekim 2026'da konu başlıklarına göre hedefli aramalar yapılmıştır. Aramalar şu başlıkları kapsamıştır: tadalafilin keşfi ve kimyası, farmakokinetik ve farmakodinamik, sertleşme sorununda ihtiyaç halinde ve günlük kullanım, özel hasta grupları (şeker hastalığı, prostat ameliyatı, omurilik yaralanması, antidepresan kullanımı), iyi huylu prostat büyümesi, akciğer tansiyonu ve diğer kullanım alanları, diğer PDE5 baskılayıcılarla karşılaştırmalar, kalp-damar, görme, işitme, priapizm, melanom ve bunama ile ilgili güvenlilik çalışmaları, kılavuzlar, sahte ve gizli ilaçlı ürünler. Her konuda öncelikle randomize kontrollü çalışmalar, birleşik analizler, sistematik derlemeler ve meta-analizler seçilmiştir. Bunların bulunmadığı konularda gözlemsel çalışmalar, olgu bildirimleri ve derlemeler kullanılmıştır. Seçilen yayınların künye bilgileri ve özetleri PubMed'den otomatik olarak indirilmiş, her yayın PubMed kimlik numarasıyla (PMID) kaydedilmiştir.

Düzenleyici belgeler: Cialis'in AB ürün bilgisi (EMA), ABD ürün etiketi (FDA, DailyMed), Türkiye kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatı (TİTCK) tam metin olarak indirilmiş ve okunmuştur. Karşılaştırma için sildenafil, vardenafil, avanafil ve Adcirca'nın AB ürün bilgileri, bir Türk akciğer tansiyonu ürününün kısa ürün bilgisi ve FDA ile EMA'nın ruhsat kayıtları incelenmiştir.

Kılavuzlar: EAU'nun cinsel ve üreme sağlığı kılavuzunun sertleşme sorunu tedavisi bölümü ile erkek alt üriner sistem semptomları kılavuzunun ilgili bölümleri çevrimiçi tam metinlerinden. AUA'nın 2018 sertleşme sorunu kılavuzu çevrimiçi tam metninden okunmuştur. Princeton uzlaşı raporları yayın özetlerinden değerlendirilmiştir.

Türkiye verileri: TİTCK'nin 6 Ekim 2026 tarihli e-reçete ilaç listesi (SKRS) tadalafil içeren ürünler için taranmıştır. SGK'nın 2 Ekim 2026 tarihli Bedeli Ödenecek İlaçlar Listesi (EK-4/A) indirilmiş ve listedeki her tadalafil kutusunun barkodu aranmıştır. Cialis kutularının fiyatları ve fiyat geçerlilik tarihleri Vademecum Online'dan, eşdeğer ürünlerin fiyatları bir ilaç bilgi sitesinden 14 Ekim 2026'da alınmış ve e-reçete listesindeki aktif ürünlerle eşleştirilmiştir. 6197 sayılı Kanun'un güncel metni mevzuat.gov.tr'den, 12 Mart 2026 tarihli fiyatlandırma kararı Resmi Gazete'den okunmuştur.

Özgün analizler

1. Düzenleyici karşılaştırma: AB, ABD ve Türkiye ürün bilgileri ile EAU ve AUA kılavuzları, dozlar, özel hasta grupları, kontrendikasyonlar, etkileşimler ve uyarılar açısından yan yana karşılaştırılmıştır (Bölüm 4, 9 ve 10).
2. Maliyet hesabı: Güncel eczane fiyatlarından tablet başına, doz başına, aylık ve yıllık maliyetler hesaplanmıştır. İhtiyaç halinde ve günlük kullanımın maliyetinin eşitlendiği aylık doz sayısı bulunmuştur (Bölüm 11.5).
3. FDA bildirim analizi: FDA'nın cinsel güç ürünleri bildirim listesindeki bütün bildirimler (Mayıs 2012 - Eylül 2026, 440 bildirim) 14 Ekim 2026'da indirilmiştir. Her bildirimin laboratuvar analizi bölümünde gizli maddeler kelime sınırına dikkat edilerek otomatik metin taramasıyla belirlenmiştir. Sonuçlar maddeye ve yıla göre sayılmıştır (Bölüm 12.4).

Doğrulama ve yazım ilkeleri

Metindeki her sayısal bilgi ve her tıbbi iddia bir kaynağa bağlanmıştır. Kaynaklar metin içinde numaralı atıflarla gösterilmiş ve sonda Vancouver biçiminde listelenmiştir. Atıf yapılan her kaynağın künyesi yerel bir kaynak veri tabanında tutulmuş, veri tabanında karşılığı olmayan bir atıf bulunduğunda metnin derlenmesi durdurulmuştur. Böylece uydurma ya da yanlış yazılmış bir kaynağın metne girmesi engellenmiştir. Yazım sırasında kaynakta karşılığı bulunmayan cümleler metinden çıkarılmış ya da kaynağın söylediğiyle sınırlanmıştır. Kaynaklara değil bu derlemeye ait yorumlar, metinde "bu derlemeye göre" ya da "bu bir yorumdur" gibi ifadelerle ayrıca belirtilmiştir.

Metin, tıbbi terimlerin Türkçe karşılıkları ile uluslararası adlarının birlikte kullanıldığı bir dille yazılmıştır. Her bölümün başında "Kısaca" kutusunda bölümün özeti verilmiştir. Tıbbi terimler ilk geçtikleri yerde açıklanmış ve derlemenin sonunda bir sözlükte toplanmıştır.

Sınırlar

Derlemenin sınırları Bölüm 13.4'te ayrıntılı olarak tartışılmıştır. Özetle, arama sistematik değildir ve tek bir değerlendirici tarafından yapılmıştır. Kaynakların bir kısmı tam metin yerine özetlerinden değerlendirilmiştir. Çalışmaların yanlılık riski standart bir araçla derecelendirilmemiştir. Fiyatlar tek bir güne aittir. Metin yayımlanmadan önce bir hekim ya da eczacı tarafından bağımsız olarak gözden geçirilmemiştir.

Çıkar çatışması ve finansman

Yayıncının çıkar beyanı ve finansman bilgisi, derlemenin yayımlandığı yerde ayrıca belirtilecektir. Metinde adı geçen ürünler, yalnızca resmi listelerde yer aldıkları için anılmıştır. Herhangi bir ürünün önerilmesi amaçlanmamıştır. Bu derlemede ilaç satılmaz ve buradaki bilgiler tedavi önerisi yerine geçmez. Tedavi kararını hastayı muayene eden hekim verir.

Bölüm 1

1Giriş

1.1. Tanım

Avrupa Üroloji Derneği'nin (EAU) 2025 kılavuzu erektil disfonksiyonu "doyurucu bir cinsel performansa izin verecek ölçüde sertleşmenin sağlanamaması ya da sürdürülememesinin kalıcı hali" olarak tanımlar ^[1]. Bu tanım, 1993'te ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin (NIH) uzlaşı konferansında benimsenen ve o güne kadar kullanılan "iktidarsızlık" sözcüğünü bilimsel dilden çıkaran tanımın sadeleştirilmiş biçimidir ^[2]. Tanımın iki ögesi önemlidir: sorunun kalıcı olması (tek tük yaşanan başarısızlıklar hastalık sayılmaz) ve ölçütün kişinin kendi cinsel yaşamı olması. Bu nedenle tanı, ileri bir görüntüleme testinden çok ayrıntılı öyküye ve doğrulanmış anketlere dayanır. 2025'te yayımlanan güncel bir değerlendirmeye göre de güvenilir bir görüntüleme yöntemi hala yoktur ^[3].

Klinik çalışmalarda ve bu derlemede en sık karşılaşılacak ölçek, 1997'de on dilde doğrulanarak yayımlanan 15 soruluk Uluslararası Erektil İşlev İndeksi'dir (IIEF). Ölçek erektil işlev, orgazm, cinsel istek, ilişki doyumu ve genel doyum olmak üzere beş alanı ölçer ^[4]. Sertleşmeyle ilgili altı sorudan oluşan "erektil işlev alanı" (IIEF-EF) 6-30 puan arasında değerlendirilir. Bu alanın tanısal geçerliliğini sınayan çalışmada 25 puan en iyi kesim noktası bulunmuştur. Şiddet şöyle sınıflandırılmıştır: 26-30 sorun yok, 22-25 hafif, 17-21 hafif-orta, 11-16 orta, 6-10 ağır ^[5]. Çalışmaların ikinci yaygın ölçütü, hastanın günlüğüne dayanan Cinsel Karşılaşma Profili (SEP) sorularıdır: SEP2 "penisinizi partnerinizin vajinasına sokabildiniz mi?", SEP3 ise "sertleşme ilişkiyi tamamlayacak kadar sürdü mü?" sorusudur. Tadalafil çalışmalarının neredeyse tamamı birincil sonuç olarak bu üç ölçütü kullanmıştır. Dolayısıyla ileride verilecek oranların çoğu "SEP3 evet yanıtı yüzdesi" ya da "IIEF-EF puanındaki değişim" olarak okunmalıdır.

1.2. Ne kadar yaygın?

Sertleşme sorununun toplumdaki sıklığını gösteren ilk büyük nüfus tabanlı çalışma, 1987-1989 yıllarında Boston çevresinde 40-70 yaş arasındaki erkeklerle yürütülen Massachusetts Erkek Yaşlanma Çalışması'dır (MMAS). Hafif, orta ve tam sertleşme sorununun toplam sıklığı %52 bulunmuştur. Tam sertleşme kaybı 40 yaşta %5 iken 70 yaşta %15'e, yani üç katına çıkmıştır. Yaştan sonra en güçlü ilişkili etkenler kalp hastalığı, yüksek tansiyon, diyabet, bu hastalıklar için kullanılan ilaçlar ile öfke ve depresyon göstergeleri olmuştur ^[6].

MMAS oranları, Birleşmiş Milletler'in nüfus projeksiyonlarına uygulandığında 1995'te dünyada 152 milyondan fazla erkeğin sertleşme sorunu yaşadığı, bu sayının 2025'te yaklaşık 322 milyona çıkacağı hesaplanmıştır. Artışın en büyük bölümünün nüfusu hızla yaşlanan Afrika, Asya ve Güney Amerika ülkelerinden gelmesi beklenmiştir ^[7].

Türkiye'deki TURKED çalışması

Türkiye'ye ait tek ulusal nüfus tabanlı veri, 2002'de yayımlanan TURKED çalışmasından gelir. Ülke genelinde tabakalı rastgele örneklemle seçilen 40 yaş ve üzeri 1.982 erkekle, hekimler tarafından doğrulanmış bir anketle yüz yüze görüşülmüştür. Yaşa göre düzeltilmiş sıklık %69,2 bulunmuştur. Bunun %33,2'si hafif, %27,5'i orta, %8,5'i ağır sorundu. Yalnızca orta ve ağır olgular sayıldığında oran %36'dır ^[8].

TURKED'in bulguları yalnızca sıklık açısından değil, ilişkili etkenler açısından da öğreticidir. Çok değişkenli analizde orta-ağır sorunla anlamlı biçimde ilişkili bulunan etkenler yaş, Doğu Anadolu'da yaşamak, düşük eğitim düzeyi, işsizlik, diyabet, yüksek tansiyon, depresyon, prostat sorunları ve alt üriner sistem semptomları olmuştur. Güney bölgelerinde yaşamak, alkol tüketimi, fiziksel etkinlik ve yüksek gelir ise daha düşük sıklıkla ilişkili bulunmuştur ^[8]. Alkolün bu "koruyucu" görünümü, gözlemsel verilerde sık rastlanan bir karıştırıcı etkenin (alkol kullananların daha genç, daha sağlıklı ve gelir düzeyi daha yüksek olması gibi) yansıması olabilir ve neden-sonuç ilişkisi olarak okunmamalıdır.

TURKED'in üzerinden yirmi yılı aşkın süre geçmiştir ve bu süre içinde Türkiye'de diyabet, şişmanlık ve yaşlı nüfus oranı belirgin biçimde artmıştır. Güncel bir ulusal tarama yapılmamış olması, bu derlemenin işaret ettiği açık sorulardan biridir (bkz. Bölüm 13).

1.3. Bir kalp-damar uyarısı olarak sertleşme sorunu

Sertleşme, penisteki damarların ve düz kasın sağlıklı çalışmasına bağlıdır. Bu yüzden damar yapısını bozan aynı süreçler (damar sertliği, yüksek tansiyon, diyabet, sigara) hem kalbi hem de penisi etkiler. Montorsi ve arkadaşlarının "atardamar boyutu hipotezi"ne göre damar sertliği bütün damar yataklarını benzer ölçüde etkiler, ama çapı küçük olan damar aynı miktar plağa daha erken yanıt verir. Penis atardamarları koroner atardamarlardan ince olduğu için sertleşme sorunu çoğu zaman kalp belirtilerinden önce ortaya çıkar. Koroner hastalığı olanlarda ise sertleşme sorunu sık görülür ^[9].

Bu ilişkiyi gösteren en güçlü kanıtlardan biri, Prostat Kanseri Önleme Çalışması'nın plasebo kolundaki 9.457 erkeğin 1994-2003 arasında izlenmesinden gelir. Çalışmaya kalp-damar hastalığı olmadan giren ve izlem sırasında yeni sertleşme sorunu gelişen erkeklerde, sonraki kalp-damar olayı riski diğer risk etkenleri düzeltildikten sonra %25 daha yüksek bulunmuştur (HR 1,25, %95 GA 1,02-1,53). Önceden var olan ya da yeni gelişen sertleşme sorununun birlikte değerlendirildiği analizde risk artışı %45'tir (HR 1,45). Araştırmacılar bu artışın sigara içmenin ya da ailede kalp krizi öyküsünün getirdiği riske denk olduğunu belirtmiştir ^[10]. On iki ileriye dönük kohort çalışmasının (36.744 katılımcı) meta-analizi de sertleşme sorunu olan erkeklerde kalp-damar hastalığı riskini %48, koroner kalp hastalığını %46, inmeyi %35 ve tüm nedenlere bağlı ölümü %19 daha yüksek bulmuştur. Bu ilişki geleneksel risk etkenleri hesaba katıldığında da sürmüştür ^[11].

Bu bulgunun pratik sonucu açıktır: sertleşme sorunu yalnızca bir yaşam kalitesi meselesi değil, kalp-damar risk değerlendirmesi için bir fırsattır. EAU ve Amerikan Üroloji Derneği (AUA) kılavuzları, tedaviye başlamadan önce kalp-damar risk etkenlerinin sorgulanmasını ve düzeltilebilir olanların ele alınmasını önerir ^{[1, 12]}. Bu, tadalafilin "eczaneden alınıp kullanılan bir hap" olarak görülmesinin neden yanlış olduğunun da temel gerekçesidir: hap belirtiyi düzeltir, ama belirtiyi doğuran damar hastalığını tek başına tedavi etmez.

1.4. Tedavinin mantığı ve NO-cGMP yolu

Cinsel uyarı sırasında penisin sinir uçlarından ve damar iç yüzeyinden (endotel) nitrik oksit (NO) salınır. NO, düz kas hücrelerinde cGMP adlı haberci molekülün yapımını artırır. cGMP düz kası gevşetir, penisin süngerimsi dokusu (korpus kavernozum) kanla dolar ve sertleşme oluşur. Bu yolun insan penis dokusunda gösterilmesi görece yenidir: 1992'de New England Journal of Medicine'de yayımlanan bir çalışma, penis protezi takılan 21 erkekten alınan dokularda, sinir uyarısıyla oluşan gevşemenin NO yapımını engelleyen maddelerle durduğunu ve dışarıdan verilen NO'nun dokuyu tamamen gevşettiğini göstermiştir. Aynı çalışmada, cGMP'yi parçalayan enzimi baskılayan bir maddenin gevşemeyi artırdığı da gözlenmiştir ^[13]. Bu gözlem, sonraki on yılın ilaç geliştirme çalışmalarının çıkış noktası olmuştur.

cGMP, fosfodiesteraz adı verilen enzimlerle parçalanır. Penis dokusunda bu işi büyük ölçüde fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) yapar. PDE5 baskılandığında cGMP daha uzun süre ortamda kalır ve cinsel uyarıya verilen sertleşme yanıtı güçlenir. Burada vurgulanması gereken nokta, PDE5 baskılayıcıların sertleşmeyi başlatmadığıdır: NO salınımını tetikleyen cinsel uyarı olmadan cGMP yapımı artmaz ve ilaç tek başına bir etki göstermez. Bu özellik, ilacın güvenlik profilini de belirler. Kendiliğinden ortaya çıkan uzun süreli sertleşme (priapizm) bu ilaçlarla seyrektir (bkz. Bölüm 9).

1.5. PDE5 baskılayıcıların tedavideki yeri

1990'ların ortasına kadar sertleşme sorununun tedavisi penise iğneyle ilaç verilmesi, vakum cihazları ve protez ameliyatıyla sınırlıydı. İdrar yoluna yerleştirilen alprostadil ancak 1997'de büyük bir çalışmayla sınanmıştı ^{[14, 15]}. Ağızdan alınan ilk etkili tedavi olan sildenafil, 1998'de yayımlanan iki ardışık çift kör çalışmada değerlendirilmiştir: esnek doz çalışmasının son dört haftasında ilişki girişimlerinin %69'u sildenafille, %22'si plaseboyla başarılı olmuştur ^[16]. Bu sonuçların ardından PDE5 baskılayıcılar kısa sürede tedavinin ilk basamağına yerleşmiştir.

Bugün EAU kılavuzunda tedavinin kişiye göre seçilmesi önerilir. Seçimde yöntemlerin ne kadar girişimsel olduğu, ne kadar iyi tolere edildiği, ne kadar etkili olduğu ve hastanın beklentileri gözetilir. Hastaya bütün seçeneklerin anlatılması gerekir ^[1]. AUA kılavuzu da "ortak karar verme" ilkesini merkeze koyarak, ilaçların ve girişimsel yöntemlerin hepsinin uygun hastada birinci basamak seçenek olabileceğini belirtir ^[12]. Uygulamada ise en yaygın ve en kolay ulaşılabilen tedavi hala ağızdan alınan PDE5 baskılayıcılardır. Ancak 2025 tarihli bir değerlendirme, bu tedavinin ömür boyu sürebilecek bir tedavi olduğunu ve bırakma oranlarının yüksek olduğunu hatırlatır ^[3].

Dünyada ruhsatlı dört ana PDE5 baskılayıcı vardır: sildenafil, tadalafil, vardenafil ve avanafil. Tadalafil bu grubun en uzun yarı ömürlü üyesidir. Sağlıklı gönüllülerde ortalama yarı ömrü 17,5 saattir ^[17]. Bu özellik ona iki ayırt edici kullanım biçimi kazandırmıştır: ilişki öncesi tek dozdan sonra 36 saate kadar süren bir etki penceresi ve her gün düşük dozda alınan sürekli tedavi. Günlük kullanım, aynı ilacın ayrıca iyi huylu prostat büyümesine bağlı idrar şikayetleri için de ruhsat almasının yolunu açmıştır. Bu derlemenin konusu, bu farklılıkların nereden geldiği, hangi kanıtlara dayandığı ve Türkiye'deki hasta için ne anlama geldiğidir.

1.6. Bu derlemenin amacı ve kapsamı

Türkçe tıbbi literatürde tadalafile ilişkin kanıtı farmakolojiden klinik çalışmalara, güvenlikten Türkiye'deki ruhsat, fiyat ve erişim koşullarına kadar tek bir metinde bir araya getiren kapsamlı bir kaynak bulunmamaktadır. İnternette bu ilaçla ilgili Türkçe içeriğin önemli bir kısmı ise satış amaçlı sayfalardan oluşur. Bu derlemenin amaçları şunlardır:

1. Tadalafilin kimyası, farmakolojisi ve farmakokinetiğine ilişkin temel bilgileri birincil kaynaklardan özetlemek.
2. Sertleşme sorunu, prostat büyümesi ve akciğer damar hastalığı başta olmak üzere bütün ruhsatlı kullanım alanlarındaki belirleyici çalışmaları, kanıt düzeyleriyle birlikte sunmak.
3. Ruhsat dışı kullanım alanlarındaki ve araştırma aşamasındaki verileri olumlu ve olumsuz sonuçlarıyla birlikte eleştirel olarak değerlendirmek.
4. Güvenlik verilerini, özellikle kalp-damar sistemi, göz, kulak ve kanser riskine ilişkin tartışmaları kanıtın gücüne göre tartmak.
5. Türkiye'de ruhsatlı ürünleri, dozları, fiyatlandırma sistemini, geri ödeme durumunu ve sahte ürün sorununu resmi kayıtlara dayanarak belgelemek.

Bu metin bir sağlık kurumu, ilaç firması ya da satıcıyla bağlantılı değildir ve kişiye özel tedavi önerisi içermez. Doz ve tedavi kararları, hastanın sağlık durumunu ve kullandığı ilaçları bilen hekime aittir.

Bölüm 2

2Tadalafilin tarihçesi

2.1. Sildenafil ve PDE5'in keşfi

Tadalafilin hikayesi, ondan önce gelen molekül olmadan anlaşılamaz. 1990'ların başında penis dokusunda gevşemeyi sağlayan haberci molekülün nitrik oksit olduğu ve bu yolun cGMP üzerinden işlediği gösterildi ^[13]. Aynı çalışmada cGMP'yi parçalayan enzimi baskılayan bir maddenin gevşemeyi artırması, PDE5 baskılamanın bir tedavi yolu olabileceğini gösterdi. Sildenafil, ağızdan alınan ilk sertleşme ilacı olarak 27 Mart 1998'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nden (FDA) onay aldı ^[18]. Onayın dayandığı belirleyici çalışmalar aynı yıl New England Journal of Medicine'de yayımlandı ^[16].

Sildenafilin başarısı sınıfın sınırlarını da ortaya koydu. Ürün bilgisine göre sildenafil yemekle alındığında kandaki en yüksek düzeye ulaşma ortalama 60 dakika gecikir. Molekül PDE5'e, gözün ışık algısında görev yapan PDE6'ya kıyasla yalnızca yaklaşık 10 kat seçicidir. 100 mg'dan sonraki ilk saatte bazı kişilerde mavi ile yeşili ayırt etmede geçici değişiklikler ölçülmüştür ^[19]. Daha seçici ve farklı farmakokinetik özellikleri olan yeni PDE5 baskılayıcıları bulmak, 2000'lerin başında bu alanın başlıca araştırma hedefiydi ^[20].

2.2. Tadalafilin keşfi

Tadalafil, sildenafilden kimyasal olarak tamamen farklı bir aileden gelir. GlaxoSmithKline'ın Fransa'nın Les Ulis kentindeki araştırma merkezinde çalışan Daugan ve arkadaşları, zayıf bir PDE5 baskılayıcısı olan etil β-karbolin-3-karboksilattan yola çıkarak tetrahidro-β-karbolin türevlerinden oluşan yeni bir kimyasal sınıf tanımladılar ^[21]. İkinci aşamada molekülün hidantoin halkası bir piperazindion halkasıyla değiştirildi ve fenil halkasına 3,4-metilendioksi grubu eklendi. Bu dizide PDE5'i en güçlü baskılayan biçimin cis-(6R,12aR) enantiyomeri olduğu görüldü. Seçilen bileşik 12a, yani GF196960 kodlu tadalafil, PDE5'i 5 nanomolar düzeyinde baskılıyor, PDE1-4 ve PDE6'ya karşı yüksek seçicilik gösteriyordu. Araştırmacılara göre bileşik PDE6'ya karşı sildenafilden 85 kat daha seçiciydi ve sıçanlarda ağızdan verildiğinde 7 saatten uzun süren belirgin bir tansiyon düşüşü yapıyordu ^[22]. Bu son bulgu, ilacın uzun etki süresinin ilk işaretiydi.

Bu iki makale ancak 2003'te, yani ilaç Avrupa'da ruhsat aldıktan sonra yayımlandı. Molekülün ilk sentezlendiği yıl açık literatürde yer almaz.

2.3. IC351 ve Lilly ICOS ile klinik geliştirme

Molekül, ABD'li biyoteknoloji şirketi ICOS tarafından IC351 koduyla klinik geliştirmeye alındı. Sertleşme sorunu olan erkeklerde yapılan ilk yayımlanmış çok merkezli çift kör çalışmada 179 erkek (ortalama yaş 56) üç hafta boyunca gerektiğinde plasebo ya da 2, 5, 10 veya 25 mg IC351 kullandı. Bütün dozlar IIEF'in sertleşmeyi sağlama sorusunda (S3) plaseboya göre anlamlı düzelme sağladı. Sertleşmeyi sürdürme sorusunda (S4) ise 2 mg dışındaki bütün dozlar etkiliydi. Laboratuvar değerlerinde, EKG'de ya da tansiyonda anlamlı değişiklik görülmedi. En sık yan etkiler baş ağrısı ve hazımsızlıktı ^[23]. Bu çalışmanın 2001'de yayımlanması, ürünün ticari adının ("Cialis") o tarihte belirlenmiş olduğunu da gösterir.

İlacın Kuzey Amerika ve Avrupa'daki pazarlaması için Eli Lilly ile ICOS arasında Lilly ICOS adlı bir ortaklık kuruldu. Diğer bölgelerde pazarlama hakları Lilly'deydi ^[24]. Lilly, Ocak 2007'de ICOS şirketini satın alarak ilacın bütün gelirini üstlendi ^[25].

2.4. Avrupa ve ABD ruhsatları

Tadalafil, ABD'den önce Avrupa'da ruhsat aldı. Avrupa İlaç Ajansı'nın (EMA) insan ilaçları komitesi CHMP olumlu görüşünü 25 Temmuz 2002'de verdi ve Avrupa Komisyonu Cialis'e 12 Kasım 2002'de bütün Avrupa Birliği'nde geçerli ruhsat tanıdı ^[26]. FDA ise Nisan 2002'de bir "onaylanabilir" mektubu gönderdi ^[24] ve ilacı 21 Kasım 2003'te yeni moleküler varlık olarak onayladı ^[27]. İlk ruhsat yalnızca ilişki öncesi kullanım (10 ve 20 mg) içindi. 2,5 ve 5 mg'lık güçler AB'de 2007'de eklendi ^[28].

Belirleyici etkinlik çalışmalarının birleşik analizleri 2002-2003'te yayımlandı. Bu analizler, ilacı sildenafilden ayıran özelliğini, yani 36 saate kadar süren etki penceresini öne çıkardı (bkz. Bölüm 5) ^{[29, 30]}.

2.5. Yeni kullanım biçimleri ve endikasyonlar

İlacın uzun yarı ömrü, ikinci bir kullanım biçimini mümkün kıldı: her gün aynı saatte alınan düşük doz. AB'de 2,5 mg ve 5 mg'lık yeni güçler 2007'de eklendi (CHMP görüşü 26 Nisan 2007, Komisyon kararı 20 Haziran 2007). Aynı yıl ruhsat yenilenirken CHMP, yeni günlük kullanım şemasıyla deneyimin sınırlı olması nedeniyle güvenlik profilinin yakından izlenmesini istedi ^[28]. FDA, 2,5 mg ve 5 mg'ı günlük kullanım için Ocak 2008'de onayladı. Onay üç faz III çalışmasına dayanıyordu ^[25].

Günlük kullanımın sertleşme dışında bir yararı daha olduğu kısa sürede anlaşıldı: iyi huylu prostat büyümesine bağlı idrar şikayetlerinde düzelme. FDA, 6 Ekim 2011'de Cialis'i hem prostat büyümesinin belirti ve bulguları hem de prostat büyümesi ile sertleşme sorununun birlikte görüldüğü erkekler için onayladı ^{[27, 31]}. AB'de aynı endikasyon 5 mg'lık form için 2012'de eklendi (CHMP görüşü 20 Eylül 2012, Komisyon kararı 24 Ekim 2012) ^[28]. Tadalafil, sertleşme sorunu için ruhsatlı ilaçlar arasında prostat büyümesi endikasyonu alan ilk ilaç oldu.

Aynı molekül, farklı bir doz ve ad altında üçüncü bir alana girdi. Akciğer atardamarlarında yüksek basınç (pulmoner arteriyel hipertansiyon, PAH) için 20 mg'lık tabletlerden günde 40 mg kullanılan Adcirca, AB'de 1 Ekim 2008'de, ABD'de 22 Mayıs 2009'da ruhsat aldı ^{[32, 33]}. AB ruhsatı sonradan 2 yaş ve üzerindeki çocukları ve ağızdan alınan sıvı formu da kapsayacak şekilde genişletildi ^[32].

Bu süreç boyunca ürün bilgisi güvenlik verileriyle de güncellendi. Örneğin 2007'de CHMP, satış sonrası bildirimleri değerlendirerek nöbet ve geçici hafıza kaybını olası yan etkiler arasına ekletti. Aynı yıl omurilik yaralanmasına bağlı sertleşme sorunu olan erkeklerde yapılan bir çalışmanın sonuçları ürün bilgisine işlendi ^[28].

2.6. Türkiye'de ruhsat

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) kayıtlarına göre Cialis 20 mg film kaplı tablet 28 Mart 2005'te ilk ruhsatını aldı (ruhsat no 117/45, yenileme 30.06.2014). Cialis 5 mg ise 5 Temmuz 2012'de ruhsatlandırıldı (ruhsat no 133/44). İki ürünün de Türkiye'deki ruhsat sahibi Lilly İlaç Ticaret Ltd. Şti.'dir ^{[34, 35]}. Türkiye'deki ruhsatlı ürünler, güçler, eşdeğerler ve fiyatlar Bölüm 11'de ayrıntılı olarak ele alınmıştır.

2.7. Patentin sonu ve eşdeğer ilaçlar

Tadalafilin ana patent koruması 2010'ların sonunda bitti. ABD'de ilk jenerik tadalafil (Teva) 22 Mayıs 2018'de FDA onayı aldı. Aynı dönemde başka üreticilere de geçici onaylar verildi ^[36]. Patentin sona ermesi, ilaca erişimi ve fiyatları belirgin biçimde değiştirdi. Türkiye'de de bugün tadalafil içeren çok sayıda eşdeğer ürün e-reçete sisteminde aktiftir. Bunların listesi, güçleri ve fiyatları Bölüm 11'de verilmiştir.

2.8. Zaman çizelgesi

Bölüm 3

3Tadalafilin kimyası ve farmakolojisi

3.1. Kimyasal yapı

Tadalafil, beta-karbolin iskeleti üzerine kurulu ve benzodioksol halkası taşıyan bir moleküldür. Kapalı formülü C₂₂H₁₉N₃O₄, molekül ağırlığı 389,41'dir. Suda pratik olarak çözünmeyen, etanolde çok az çözünen kristal bir katıdır ^[37].

Yapının iki özelliği klinik açıdan önemlidir. Birincisi, tadalafil bir tetrahidro-β-karbolin türevidir ve bu yönüyle sildenafil ile vardenafilden kimyasal olarak ayrı bir aileye aittir ^{[21, 22]}. İkincisi, molekülün iki asimetrik karbon atomu vardır ve dört olası stereoizomerinden yalnızca cis-(6R,12aR) biçimi güçlü PDE5 baskılaması gösterir. Keşif çalışmasında bu "diastereospesifiklik" açıkça belgelenmiştir ^[22]. İlaçta kullanılan biçim de bu izomerdir. Kimyasal adındaki (6R,12aR) ifadesi bunu gösterir ^[37].

3.2. Etki mekanizması

Ürün bilgisine göre tadalafil, cGMP'ye özgü fosfodiesteraz tip 5'in (PDE5) seçici ve geri dönüşümlü bir baskılayıcısıdır. Cinsel uyarı nitrik oksidin yerel olarak salınmasına yol açtığında, PDE5'in baskılanması korpus kavernozumda cGMP düzeyini artırır. Bu da düz kasın gevşemesine ve penis dokusuna kan akımına, dolayısıyla sertleşmeye yol açar. Ürün bilgisi bu cümleyi açık bir uyarıyla bitirir: tadalafil, cinsel uyarı olmadığında etki göstermez ^[17].

PDE5 yalnızca penis dokusunda bulunmaz. Ürün bilgisi enzimin korpus kavernozum düz kasının yanı sıra damar ve iç organ düz kasında, iskelet kasında, kan pulcuklarında (trombositler), böbrekte, akciğerde ve beyincikte bulunduğunu belirtir ^[17]. Bu yaygın dağılım, ilacın farklı kullanım alanlarını açıklar:

• Akciğer damarları: Akciğer atardamarlarının düz kasında PDE5 baskılaması damarları genişletir. Akciğer damarlarında yüksek basınç (PAH) tedavisi bu etkiye dayanır (Bölüm 7).
• Prostat, mesane boynu ve idrar yolu: Bu dokulardaki düz kasın gevşemesi ve kan akımındaki değişiklikler, prostat büyümesine bağlı idrar şikayetlerindeki düzelmenin olası mekanizmalarıdır (Bölüm 6) ^[38].
• Genel damar yatağı: Hafif ve geçici tansiyon düşüşü, yüz kızarması ve burun tıkanıklığı gibi yan etkiler damar düz kasındaki etkiyle açıklanır (Bölüm 9).

3.3. PDE ailesi içinde tadalafilin seçiciliği

PDE ailesinin en son tanımlanan üyesi PDE11'dir ^[39]. Ailenin üyeleri farklı dokularda farklı işler görür. Bir PDE5 baskılayıcısının yan etki profili büyük ölçüde diğer PDE'leri ne kadar az etkilediğine bağlıdır ^[40]. Tablo 3.1, tadalafilin ürün belgelerinde verilen seçicilik oranlarını özetler.

Tablo 3.1. Tadalafilin PDE5 seçiciliği (PDE5'e karşı gücü diğer enzimlere göre kaç kat fazla)

Kaynak: EMA ürün bilgisi 5.1 (PDE1-10) ^[17]. FDA ürün etiketi 12.2 (PDE11) ^[37].

Tablo iki karşıtlığı gösterir. Bir yandan tadalafil, gözdeki PDE6'ya karşı sildenafilden çok daha seçicidir: sildenafilin PDE5/PDE6 seçiciliği ürün bilgisine göre yalnızca yaklaşık 10 kattır ^[19], tadalafilinki ise yaklaşık 700 kat ^[17]. Bu fark klinikte de görülür. Tadalafilin görme üzerine etkisini inceleyen çalışmada Farnsworth-Munsell 100 renk testinde mavi-yeşil ayrımında bozulma saptanmamış, bütün klinik çalışmalarda renk görme değişikliği bildirimleri %0,1'in altında kalmıştır ^[17]. Sildenafilde ise 100 mg'dan sonraki ilk saatte bazı kişilerde hafif ve geçici renk ayrımı değişikliği ölçülmüştür ^[19].

Öte yandan tadalafil, diğer PDE5 baskılayıcılardan farklı olarak PDE11'i de belirgin ölçüde baskılar. FDA etiketine göre PDE5'e karşı gücü PDE11A1'e göre yalnızca 14 kat, PDE11A4'e göre 40 kat fazladır. Etiket, PDE11 baskılamanın insandaki klinik sonucunun tanımlanmadığını belirtir ^[37]. PDE11, PDE ailesinin en son tanımlanan üyesidir. İşlevi büyük ölçüde bilinmemekle birlikte erkek üreme sisteminde rol oynayabileceğine dair kanıtlar vardır ^[39]. Bischoff'un karşılaştırmalı değerlendirmesi de tadalafili PDE5 için "son derece seçici, ancak işlevi bilinmeyen PDE11'i güçlü biçimde baskılayan" bir molekül olarak tanımlar ^[40].

FDA etiketine göre PDE11 prostat, testis ve iskelet kasında bulunur ve tadalafil bu enzimi tedavi edici düzeylerde baskılar ^[37]. Enzimin iskelet kasında bulunması, tadalafilin bilinen yan etkileri arasında öne çıkan sırt ve kas ağrısını açıklayabilecek bir olasılık gibi görünür. Ancak bu yan etkinin nedeni doğrudan incelendiğinde böyle bir bağlantı gösterilememiştir. On plasebo kontrollü çalışmanın birleşik analizinde sırt ağrısı ve/veya kas ağrısı 10 mg'da %9,4, 20 mg'da %8,3, plaseboda %3,7 sıklıkta görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde yürütülen ileriye dönük çalışmada ise iltihap ya da kas hasarını gösteren laboratuvar belirteçlerinde anlamlı değişiklik olmamıştır. PET ve MR görüntülemesi bel ya da kalça kaslarında iltihap (miyozit) göstermemiştir. Araştırmacılar mekanizmanın bilinmediği, olayların kendiliğinden geçtiği ve PDE5 baskılamanın genel bir etkisi olabileceği sonucuna varmıştır ^[41]. Yani PDE11 hipotezi akla yatkın olsa da kanıtlanmamıştır.

Seçicilik konusunda son bir not: Bischoff, PDE5 baskılayıcıların cGMP düzeyini artırarak PDE3'ü dolaylı yoldan baskılayabileceğini ve bunun kalp hızında artış, damar genişlemesi ve kan pulcuklarının kümelenmesinin azalması gibi etkilere katkıda bulunabileceğini hatırlatır ^[40]. Bu, laboratuvarda ölçülen seçicilik oranlarının vücuttaki etkiyi her zaman tam olarak yansıtmadığının bir örneğidir.

3.4. Farmakokinetik

Tadalafilin farmakokinetiği, Lilly'nin yürüttüğü 13 klinik farmakoloji çalışmasında 237 sağlıklı gönüllünün verilerinin birleştirildiği analizle ayrıntılı olarak tanımlanmıştır ^[42]. Bu çalışmanın ve ürün bilgisinin verileri Tablo 3.2'de özetlenmiştir.

Tablo 3.2. Tadalafilin farmakokinetik özellikleri (sağlıklı gönüllüler)

Emilim

Tadalafil ağızdan alındıktan sonra hızla emilir ve kandaki en yüksek düzeyine ortanca 2 saatte ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı (ağızdan alınan dozun ne kadarının dolaşıma geçtiği) belirlenmemiştir ^[17]. Emilimin hızı ve miktarı yemekten etkilenmez ^[42]. Bu, sildenafilden önemli bir farktır: sildenafil yemekle alındığında kandaki en yüksek düzeye ulaşma ortalama 60 dakika gecikir ^[19]. Alınma saati (sabah ya da akşam) da tadalafilin emilimini klinik olarak anlamlı biçimde değiştirmez ^[17].

Kan düzeyinin 2 saatte zirve yapması, etkinin 2 saat sonra başladığı anlamına gelmez. Klinik çalışmalarda plaseboya göre anlamlı etki, dozdan 16 dakika sonra bile gösterilmiştir ^[17]. Bu, etkili olmak için zirve düzeyin değil, belirli bir eşiğin aşılmasının yeterli olduğunu düşündürür. Etkinin başlama süresine ilişkin çalışmalar Bölüm 5'te ele alınmıştır.

Dağılım

Ortalama dağılım hacmi yaklaşık 63 litredir. Bu, ilacın kan dışında dokulara da geçtiğini gösterir. Tedavi edici düzeylerde plazmadaki tadalafilin %94'ü proteinlere bağlıdır ve bu bağlanma böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Sağlıklı gönüllülerde alınan dozun %0,0005'inden azı menide saptanmıştır ^[17]. Bu son bulgu, ilacın partnere ya da gebeliğe olası etkisi konusundaki kaygılar açısından önemlidir: menideki miktar farmakolojik olarak anlamsız düzeydedir.

Yıkım (biyotransformasyon)

Tadalafil başlıca karaciğerdeki CYP3A4 enzimiyle yıkılır. Kanda dolaşan başlıca yıkım ürünü metilkatekol glukuronittir. Bu ürün PDE5'i tadalafilden en az 13.000 kat daha zayıf baskılar ve gözlenen düzeylerde klinik olarak etkin olması beklenmez ^[17]. Dolayısıyla tadalafilin etkiye katkıda bulunan aktif bir yıkım ürünü yoktur. Sildenafilde ise dolaşımdaki başlıca N-desmetil yıkım ürünü PDE5'i de baskılar. PDE5 için gücü ana ilacın yaklaşık yarısı, kandaki düzeyi ise sildenafilinkinin yaklaşık %40'ı kadardır ^[19].

Tadalafilin kendisi CYP3A4'ü klinik olarak anlamlı ölçüde etkilemez. Laboratuvar çalışmalarında yalnızca zayıf, mekanizma temelli bir baskılama görülmüştür. İnsan karaciğer hücrelerinde CYP3A4 protein yapımında artışa karşın enzim etkinliğinde artış olmamıştır. Gönüllülerde 14 güne kadar tadalafil kullanımı, CYP3A4 ile yıkılan midazolam ve lovastatinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir ^[43]. Ürün bilgisi de tadalafilin CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19'u baskılamadığını ya da uyarmadığını belirtir ^[17]. Yani etkileşim tek yönlüdür: başka ilaçlar tadalafili etkiler, tadalafil başka ilaçların yıkımını pratikte etkilemez.

Atılım ve yarı ömür

Ortalama ağızdan klirens 2,5 l/saat, ortalama yarı ömür 17,5 saattir. İlaç etkisiz yıkım ürünleri halinde, çoğunlukla dışkıyla (dozun yaklaşık %61'i), daha az idrarla (yaklaşık %36'sı) atılır ^[17]. Forgue ve arkadaşlarının analizinde yarı ömrün 5. ve 95. yüzdelikleri 11,5 ve 29,6 saat olarak bulunmuştur ^[42]. Yani kişiler arasında belirgin bir fark vardır ve bazı kişilerde ilaç vücutta bir günden uzun süre anlamlı düzeyde kalabilir. Bu bilgi, nitrat etkileşiminin neden 48 saate kadar dikkate alınması gerektiğini açıklar (Bölüm 9).

Tadalafilin klirensi diğer PDE5 baskılayıcılara göre düşüktür ^[42]. Karşılaştırma için, sildenafilin terminal yarı ömrü ürün bilgisinde 3-5 saat olarak verilir ^[19]. Bu fark, iki ilacın kullanım biçimlerini temelden ayıran özelliktir: tadalafilin tek dozu ertesi güne uzanan bir etki penceresi sağlar ve her gün düşük doz alındığında kan düzeyi 24 saat boyunca tedavi edici aralıkta kalır ^[44].

Doğrusallık ve günlük kullanım

2,5-20 mg aralığında tadalafilin kandaki toplam miktarı (AUC) dozla orantılı artar. Dozun iki katına çıkması maruziyeti de iki katına çıkarır ^{[42, 17]}. Her gün alındığında kararlı duruma 5. günde ulaşılır ve kan düzeyleri tek doza göre 1,6 kat birikir. Bu birikim yarı ömürle uyumludur ^[42].

Günlük düşük doz kullanımın tasarımı doğrudan bu farmakokinetik özelliklere dayanır. Wrishko ve arkadaşları, 20 mg tek doz verileri ve gerektiğinde kullanım çalışmalarındaki kullanım alışkanlıklarıyla yaptıkları benzetimlerde, günde 5 mg'ın 24 saatlik doz aralığı boyunca tedavi edici düzeyleri koruyacağını öngörmüştür. Benzetim, haftada en az iki kez ilişkiye giren ve 20 mg kullanan erkeklerde günlük düşük dozun toplam ilaç maruziyetini azaltacağını da göstermiştir. Sonraki klinik çalışmalar bu öngörüleri doğrulamıştır ^[44].

Hastalarda farmakokinetik

Sağlıklı gönüllülerdeki bu bulguların hastalarda da geçerli olup olmadığı, bir faz III çalışmasındaki 227 sertleşme sorunlu hastada popülasyon farmakokinetiği modeliyle incelenmiştir. Hastalarda da farmakokinetik doza ve süreye göre doğrusal bulunmuştur. Tipik ağızdan klirens 1,6 l/saat, dağılım hacmi 63,8 litre olarak hesaplanmıştır. Kişiler arası değişkenlik orta düzeydedir (%39-45). İstatistiksel olarak anlamlı tek etken serum gama glutamil transferaz (GGT) düzeyiydi ve klirensi yalnızca hafifçe azaltıyordu. Yaş, kilo, sigara, alkol, karaciğer enzimleri, sertleşme sorununun şiddeti, kalp-damar durumu ve diyabet maruziyeti etkilememiştir ^[45]. Ürün bilgisi de hastalardaki farmakokinetiğin sağlıklı kişilerdekine benzer olduğunu belirtir ^[17].

3.5. Özel hasta grupları

Forgue ve arkadaşlarının altı tek doz klinik farmakoloji çalışmasında cinsiyet, yaş, diyabet, böbrek ve karaciğer bozukluğunun etkileri sistematik olarak incelenmiştir ^[46]. Sonuçlar ve ürün bilgisinin önerileri Tablo 3.3'te özetlenmiştir.

Tablo 3.3. Özel gruplarda tadalafil maruziyeti

Kaynak: ^{[46, 17]}.

Bu tablodaki en dikkat çekici bulgu böbrek yetmezliğine ilişkindir. Böbrek bozukluğu hafif ya da orta olan kişilerde maruziyet sağlıklılara göre yaklaşık iki katına çıkmış, son dönem böbrek yetmezliğinde başlıca yıkım ürününün (metilkatekol glukuronid) kandaki miktarı üç katına yükselmiştir. Hemodiyaliz ne tadalafilin ne de yıkım ürününün atılımına anlamlı katkı sağlamıştır. Ayrıca bu çalışmada 10 mg'lık tek doz, orta böbrek bozukluğu olan kişilerde iyi tolere edilmemiştir ^[46]. Bu bulgular, ürün bilgisindeki böbrek yetmezliğine özgü doz kısıtlamalarının temelidir (Bölüm 4).

Karaciğer bozukluğunun maruziyete etkisi ise ihmal edilebilir bulunmuştur ^[46]. Ancak ağır karaciğer yetmezliğinde güvenlik verisi sınırlıdır ve karaciğer bozukluğu olanlarda günlük kullanıma ilişkin hiç veri yoktur. Ürün bilgisine göre bu durumda reçeteyi yazan hekim dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesi yapmalıdır ^[17].

3.6. Farmakokinetik etkileşimler

Tadalafil CYP3A4 ile yıkıldığı için, bu enzimi baskılayan ya da uyaran ilaçlar tadalafilin kandaki düzeyini değiştirir. Ürün bilgisinde yer alan ölçümler Tablo 3.4'te verilmiştir. Kan basıncını etkileyen (farmakodinamik) etkileşimler (nitratlar, alfa blokerler, tansiyon ilaçları, alkol ve riosiguat) güvenlikle ilgili oldukları için Bölüm 9'da ele alınmıştır.

Tablo 3.4. Tadalafilin kandaki düzeyini değiştiren ilaçlar

Kaynak: EMA ürün bilgisi 4.5 ^[17].

Ürün bilgisi, etkileşim çalışmalarının bir kısmının yalnızca 10 mg'la yapıldığını ve bu nedenle daha yüksek dozlarda klinik olarak anlamlı etkileşimlerin tamamen dışlanamayacağını da açıkça belirtir ^[17]. Bu doğrultuda güçlü CYP3A4 baskılayıcıları kullananlarda doz sınırlaması önerilir (Bölüm 4).

Tadalafilin kendisinin başka ilaçlar üzerindeki farmakokinetik etkisi ise küçüktür. Teofilinle (CYP1A2 ile yıkılır) farmakokinetik etkileşim görülmemiş, yalnızca kalp hızında dakikada 3,5 atımlık küçük bir artış ölçülmüştür. Warfarinin her iki izomerinin (S- ve R-warfarin) kandaki miktarı ve protrombin zamanına etkisi değişmemiştir. Buna karşılık tadalafil ağızdan alınan etinilestradiolün biyoyararlanımını artırır ve terbutalinde de benzer bir artış beklenir. Bunun klinik sonucu belirsizdir ^[17].

3.7. Sperm ve üreme hormonları

İlacın uzun süreli kullanımda sperm üretimine etkisi, ruhsat sürecinin bir parçası olarak ayrıca incelenmiştir. 45 yaş ve üzeri, sağlıklı ya da hafif sertleşme sorunu olan ve semen değerleri DSÖ referans aralığında bulunan 421 erkek, iki ayrı çalışmada altı ay boyunca her gün plasebo, 10 mg ya da 20 mg tadalafil kullanmıştır. Sperm yoğunluğu, boşalma başına sperm sayısı, hareketli sperm yüzdesi, normal biçimli sperm oranı ve üreme hormonları (testosteron, LH, FSH) olumsuz etkilenmemiştir ^[47].

Ürün bilgisi, biri dokuz ay süren üç çalışmayı birlikte değerlendirir ve iki çalışmada sperm sayısı ile yoğunluğunda "klinik önemi olası olmayan" düşüşler görüldüğünü, bunların hareketlilik, biçim ve FSH'deki değişikliklerle ilişkili olmadığını belirtir ^[17]. Hayvan çalışmalarında ise insana 20 mg tek dozda ulaşılandan en az üç kat fazla maruziyetle 6-12 ay tadalafil verilen bazı köpeklerde sperm üreten tübül epitelinde gerileme ve sperm yapımında azalma görülmüştür. Sıçanlarda doğurganlıkta bozulma gözlenmemiştir ^[17]. Bu iki bulgu birlikte değerlendirildiğinde, önerilen dozlarda insanda klinik olarak anlamlı bir üreme etkisi gösterilmemiştir. Ancak çocuk sahibi olmaya çalışan çiftlerde uzun süreli günlük kullanımla ilgili veriler sınırlıdır.

3.8. Farmakolojinin klinikteki yansımaları

Tadalafilin farmakolojik özellikleri, bu derlemenin sonraki bölümlerinde ele alınan klinik farklılıkların neredeyse tamamını açıklar:

1. Uzun yarı ömür (17,5 saat). Etki 36 saate kadar sürer, günlük düşük doz kullanılabilir, nitrat etkileşimi 48 saat sürer.
2. Yemekten etkilenmeyen emilim. İlacın yemek saatine göre planlanması gerekmez.
3. Yüksek PDE6 seçiciliği. Renk görme değişikliği çok seyrektir.
4. PDE11 baskılama. Klinik anlamı bilinmiyor, sırt ve kas ağrısıyla ilişkisi kanıtlanmamış.
5. CYP3A4 ile yıkım. Bazı antibiyotik, mantar ve HIV ilaçlarıyla doz sınırlaması gerekir.
6. Böbrek yetmezliğinde maruziyetin iki katına çıkması. Böbrek hastalarında doz kısıtlanır.
7. Aktif yıkım ürününün olmaması ve CYP'leri etkilememesi. Başka ilaçların yıkımını değiştirmez.

Bölüm 4

4Cialis tablet güçleri ve dozları

4.1. Dünyada ruhsatlı güçler ve tabletin görünüşü

Avrupa Birliği'nde Cialis dört güçte ruhsatlıdır. Tabletlerin hepsi badem biçimli ve film kaplıdır. Renk tonu ve üzerindeki işaret güce göre değişir (Tablo 4.1) ^[17]. ABD'de ise güncel ürün etiketi yalnızca üç gücü (5, 10 ve 20 mg) listeler ^[37]. 2,5 mg gücü FDA'nın 2008'deki günlük kullanım onayında yer almıştı ^[25]. Güncel ABD etiketinde ise günlük kullanımın başlangıç dozu olarak 2,5 mg önerilmeye devam etmektedir. Bu iki bilginin bir arada bulunması, ABD'de 2,5 mg'ın bugün piyasada bulunup bulunmadığının etiket dışında ayrıca doğrulanması gerektiğini gösterir.

Tablo 4.1. Cialis tabletleri (AB ürün bilgisi)

Kaynak: ^[17].

Türkiye'de ruhsatlı Cialis ürünlerinin görünüşü AB'dekiyle aynıdır: 5 mg açık sarı, badem biçimli ve "C 5" işaretli, 20 mg sarı, badem biçimli ve "C 20" işaretlidir. Ancak yardımcı madde miktarları farklıdır: Türkiye'deki kısa ürün bilgisine göre 5 mg'lık tablet 130,86 mg, 20 mg'lık tablet 245 mg laktoz monohidrat içerir ^{[35, 34]}. Bu farklılık, aynı markanın farklı ülkelerde farklı formülasyonlarla ruhsatlandırılabileceğinin bir örneğidir ve laktoz intoleransı olan hastalarda ülkeye özgü ürün bilgisine bakılmasının önemini gösterir.

4.2. Türkiye'de eczanede bulunan tadalafil ürünleri

TİTCK'nin 6 Ekim 2026 tarihli e-reçete ilaç listesinde tadalafil içeren (ATC kodu G04BE08) 43 kutu aktif olarak görünmektedir. Bunların hepsinin reçete türü "Normal"dir ^[48]. Bu kutuların güç ve form dağılımı Tablo 4.2'de özetlenmiştir. Markaların tam listesi ve fiyatları Bölüm 11'dedir.

Tablo 4.2. Türkiye'de e-reçete listesinde aktif tadalafil ürünlerinin güç ve formları (06.10.2026)

Kaynak: ^[48].

Bu tablodan çıkan pratik sonuçlar şunlardır:

1. Türkiye'de 2,5 mg'lık tadalafil kutusu yoktur. Ürün bilgisinde günlük kullanımda gerektiğinde 2,5 mg'a inilebileceği yazsa da ^[35], bu doz eczanede bulunmamaktadır. 5 mg'lık tabletlerin bölünmesi de ürün bilgisine göre uygun değildir (bkz. 4.7).
2. Cialis'in 10 mg'lık kutusu yoktur. Bu nedenle Türkiye'deki kısa ürün bilgisi ilişki öncesi başlangıç dozunu "10 mg (2 x 5 mg)" olarak tarif eder ^{[35, 34]}. 10 mg'lık tek tablet olarak e-reçete listesinde yalnızca bir muadil bulunur ^[48].
3. Akciğer tansiyonu ürünleri ayrıdır. 60 tabletlik 20 mg kutular sertleşme sorunu için değil, PAH tedavisi içindir. Bu hastalıkta günde 40 mg (iki tablet) kullanılır (bkz. 4.3 ve Bölüm 7).
4. Tek farklı form efervesan tablettir. Suda eritilerek içilen bu form dışında Türkiye'de tadalafilin jel, krem, sprey, sakız ya da ağızda dağılan film formu ruhsatlı değildir ^[48]. Yurt dışında ağızda dağılan film formuyla farmakokinetik ve etkinlik karşılaştırmaları yapılmıştır ^{[49, 50]}, ancak bu ürünler Türkiye'de e-reçete listesinde bulunmamaktadır.

4.3. Kullanım biçimine göre önerilen dozlar

Tadalafilin iki ana kullanım biçimi vardır: gerektiğinde (ilişki öncesi) kullanım ve her gün düzenli kullanım. Ürün bilgileri bu iki biçimi kesin çizgilerle ayırır: 10 ve 20 mg ilişki öncesi kullanım içindir ve sürekli günlük kullanım için önerilmez. Günlük kullanım için yalnızca düşük dozlar (2,5 ve 5 mg) uygundur ^{[17, 35]}. Tablo 4.3 üç kurumun önerilerini karşılaştırır.

Tablo 4.3. Kullanım biçimine göre önerilen dozlar: AB, ABD ve Türkiye

Kaynak: ^{[17, 37, 35, 34]}.

Tablodaki en dikkat çekici fark günlük kullanımın başlangıç dozudur: Avrupa ve Türkiye 5 mg ile başlayıp gerekirse 2,5 mg'a inmeyi önerirken, ABD 2,5 mg ile başlayıp gerekirse 5 mg'a çıkmayı önerir. İki yaklaşım da aynı çalışmalara dayanır (bkz. 4.4). Fark, düzenleyici kurumların etkinlik ile yan etki arasındaki dengeyi farklı tartmasından kaynaklanır.

Ürün bilgilerine göre günlük kullanımı sürdürmenin uygun olup olmadığı da "periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir" ^{[17, 35]}. Yani günlük tedavi süresiz bir reçete değildir. Hastanın ihtiyacına göre gözden geçirilmelidir.

Prostat büyümesinde 2,5 mg

Prostat büyümesi için yapılan doz belirleme çalışmasında 1.058 erkek 12 hafta boyunca günde plasebo ya da 2,5, 5, 10 veya 20 mg tadalafil kullanmıştır. Uluslararası Prostat Semptom Skoru'ndaki (IPSS) ortalama düzelme plaseboda 2,3 puan, 2,5 mg'da 3,9, 5 mg'da 4,9, 10 ve 20 mg'da 5,2 puan olmuştur. Bütün dozlar plaseboya göre anlamlıydı ve bir doz-yanıt ilişkisi vardı. Araştırmacılar 5 mg'ın en olumlu yarar-risk dengesini sunduğu sonucuna varmıştır ^[51]. Buna karşın AB ürün bilgisi, 5 mg'ı tolere edemeyen hastaların başka bir tedaviye geçmesini önerir ve 2,5 mg'ın prostat büyümesindeki etkinliğinin "gösterilmediğini" belirtir ^[17]. Bu çelişki gibi görünen durum, tek bir çalışmadaki istatistiksel anlamlılık ile ruhsat için gereken etkinlik kanıtı düzeyi arasındaki farkı yansıtır. ABD etiketi ise yalnızca orta düzeyde böbrek bozukluğu olan hastalarda prostat tedavisine 2,5 mg ile başlanmasını önerir ^[37].

Akciğer tansiyonunda 40 mg

Akciğer damarlarında yüksek basınç (PAH) tedavisinde doz bambaşkadır. AB'de Adcirca için yetişkinlerde önerilen doz günde bir kez 40 mg'dır (iki adet 20 mg tablet) ^[32]. Bu dozun dayanağı olan PHIRST çalışmasında 405 hasta 16 hafta boyunca günde plasebo ya da 2,5, 10, 20 veya 40 mg tadalafil almıştır. Altı dakikalık yürüme mesafesi dozla orantılı artmış, ama önceden belirlenen istatistiksel anlamlılık düzeyine yalnızca 40 mg ulaşmıştır (plaseboya göre ortalama 33 metre artış) ^[52]. Ürünün 2 yaş ve üzerindeki çocuklarda kullanılan ağızdan sıvı formu da vardır ^[32]. Akciğer tansiyonu tedavisi uzman merkezlerde yürütülür ve bu derlemenin kapsamı dışındadır. Ancak aynı molekülün sertleşme sorunundaki en yüksek dozunun iki katı bir dozla her gün güvenle kullanılabildiğini göstermesi, güvenlik değerlendirmesi açısından önemlidir (Bölüm 9).

4.4. Hangi doz ne kadar etkili?

İlişki öncesi kullanım

Tadalafilin ilk yayımlanmış klinik çalışmasında 2, 5, 10 ve 25 mg'lık dozlar sınanmıştır. Bütün dozlar sertleşmeyi sağlamada etkili bulunmuş, sertleşmeyi sürdürmede ise 2 mg dışındaki bütün dozlar plaseboyu geçmiştir ^[23]. 212 hastalık çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmanın verileriyle kurulan popülasyon doz-yanıt modeli, etkinin 2-25 mg aralığında dozla birlikte arttığını ve en yüksek etkinin (Emaks) sertleşme sorununun şiddetiyle büyüdüğünü göstermiştir. Model, IIEF erektil işlev puanında en yüksek düzelmeyi hafif sorunda 7,5, orta sorunda 11,4, ağır sorunda 16,3 puan olarak hesaplamıştır. Bu etkinin yarısına ulaşmak için gereken doz (ED50) sırasıyla 4,7, 7,1 ve 10,1 mg bulunmuştur ^[53]. Bu bulgu, ağır sorunu olan hastalarda neden daha yüksek dozun gerekebileceğini açıklar.

Beş adet 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmanın birleşik analizinde (1.112 erkek, ortalama yaş 59) 20 mg alan hastalarda IIEF erektil işlev puanı ortalama 7,9 puan artmış, ilişki girişimlerinin %75'i başarıyla tamamlanmış ve hastaların %81'i sertleşmesinin düzeldiğini bildirmiştir. Plaseboda bu oran %35'tir ^[29]. Aynı çalışmaların ilk doz başarısına bakan analizinde, ilk dozla başarılı ilişki oranı 10 mg'da %56, 20 mg'da %67, plaseboda %31 olmuştur. Başarılı ilk ilişki yaşayan erkeklerin oranı tekrarlanan dozlarla artmış ve 4. ile 8. dozlar arasında yaklaşık %90'da sabitlenmiştir ^[54]. Bu son bulgu klinik açıdan önemlidir: ilk denemede başarılı olamayan hastaların tedaviyi bırakmadan önce birkaç doz daha denemesi, başarı olasılığını belirgin biçimde artırır.

Popülasyon modelinin bir başka bulgusu da dikkate değerdir: model, 25 mg'ın üzerindeki dozlarda yanıtın daha da artabileceğini düşündürmüştür ^[53]. Ancak ruhsatlı en yüksek doz 20 mg'dır ve ürün bilgisi, sağlıklı gönüllülere 500 mg'a kadar tek doz, hastalara 100 mg'a kadar tekrarlanan günlük dozlar verildiğinde görülen yan etkilerin düşük dozlardakine benzer olduğunu bildirse de ^[17], bu bilgiler bir güvenlik sınırını tanımlar, bir doz önerisini değil. 20 mg'ın üzerindeki dozların sertleşme sorununda ek yarar sağladığını gösteren ruhsata esas bir çalışma yoktur.

Günlük kullanım

Günlük düşük doz, başlangıçta 853 hastanın katıldığı üç klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Genel popülasyondaki iki çalışmada başarılı ilişki girişimlerinin kişi başına ortalama oranı 5 mg'da %57 ve %67, 2,5 mg'da %50, plaseboda %31 ve %37 olmuştur. Diyabete bağlı sertleşme sorunu olan hastalarda bu oranlar 5 mg'da %41, 2,5 mg'da %46, plaseboda %28'dir. Daha önce hiç PDE5 baskılayıcı kullanmamış 217 hastada yapılan sonraki çalışmada başarılı girişim oranı 5 mg'da %68, plaseboda %52 bulunmuştur ^[17]. Bu çalışmaların ayrıntıları Bölüm 5'tedir.

Doz ve yan etkiler

Etkinlik gibi yan etkiler de dozla artar. On plasebo kontrollü çalışmanın birleşik analizinde sırt ve/veya kas ağrısı 10 mg'da %9,4, 20 mg'da %8,3, plaseboda %3,7 sıklıkta görülmüştür ^[41]. Böbrek bozukluğu olan kişilerde maruziyet iki katına çıktığında 10 mg'lık tek dozun iyi tolere edilmemesi ^[46], kandaki ilaç miktarının yan etkiler için belirleyici olduğunu gösterir. Doza bağlı yan etkiler Bölüm 9'da ayrıntılı olarak ele alınmıştır.

4.5. Doz ayarı gereken durumlar

Tablo 4.4, ürün bilgilerinde doz ayarı ya da sınırlaması öngörülen durumları özetler. Kurumlar arasında belirgin farklar vardır. Türkiye'de geçerli olan, TİTCK onaylı kısa ürün bilgisidir.

Tablo 4.4. Doz ayarı gereken durumlar

Kaynak: ^{[17, 37, 35, 34]}.

Bu farkların bazıları önemlidir. Örneğin Türkiye'deki Cialis 20 mg ürün bilgisi ağır böbrek yetmezliğinde tadalafili hiç önermezken, aynı molekülün 5 mg ürün bilgisi ilişki öncesi en fazla 10 mg'a izin verir ^{[34, 35]}. Bu iki belgenin birlikte okunması, ağır böbrek yetmezliği olan bir hastada 20 mg'ın kullanılmaması gerektiği şeklinde yorumlanabilir. ABD etiketi ise böbrek yetmezliğinde dozun yanında doz aralığını da (48 ve 72 saatte bir) sınırlar ^[37]. Bu, böbrek yetmezliğinde iki katına çıkan maruziyet ve uzayan atılım düşünüldüğünde farmakolojik olarak tutarlı bir yaklaşımdır ^[46].

Yaş, diyabet ve hafif-orta karaciğer bozukluğu farmakokinetiği klinik olarak anlamlı ölçüde değiştirmediği için doz ayarı gerektirmez (Bölüm 3) ^{[46, 45]}. Ancak ürün bilgisinde, 65 yaşın üzerindeki hastalarda klinik çalışma verilerinin sınırlı olduğu, ilişki öncesi kullanımda 65 yaş üstünde ishalin, prostat çalışmalarında 75 yaş üstünde baş dönmesi ve ishalin daha sık bildirildiği ayrıca belirtilmiştir ^[17].

4.6. Yanlış bilinen dozlar ve ürünler

Türkçe internet aramalarında "Cialis 50 mg", "Cialis 100 mg", "Cialis 20 mg 30 tablet", "Cialis jel" gibi ifadeler sık görülür. Bu ürünlerin hiçbiri ruhsatlı değildir:

• 50 mg ve 100 mg: AB'de, ABD'de ya da Türkiye'de tadalafilin 20 mg'dan yüksek güçte bir tableti ruhsatlı değildir ^{[17, 37, 48]}. Sertleşme sorununda ruhsatlı en yüksek doz 20 mg'dır.
• 30 tabletlik kutular: Türkiye'de 20 mg'lık tadalafil için aktif kutu boyları 4 ve 8 tablettir. 60 tabletlik 20 mg kutular yalnızca akciğer tansiyonu ürünleridir ^[48].
• Jel, krem, sprey: Türkiye'de tadalafilin tabletten başka ruhsatlı tek formu efervesan tablettir ^[48].
• Kadınlar için tadalafil: Ürün bilgileri tadalafilin kadınlarda kullanım için endike olmadığını açıkça belirtir ^{[17, 35]}.

Bu ürünleri satan ilanların ne içerdiği ve nasıl bir risk taşıdığı Bölüm 12'de ele alınmıştır.

4.7. Tabletin bölünmesi, unutulan doz ve birden fazla doz

Bölme. FDA etiketi dozlama bölümüne doğrudan "Cialis tabletlerini bölmeyin, dozun tamamı alınmalıdır" uyarısıyla başlar ^[37]. Türkiye'deki kısa ürün bilgileri de 5 mg ve 20 mg tadalafil içeren ürünlerin, çentikli tabletler dışında, bölünerek kullanılmasının uygun olmadığını belirtir ^{[35, 34]}. Yani 20 mg'lık tableti ikiye bölerek "10 mg" elde etmek ürün bilgisine aykırıdır. 10 mg gerekiyorsa iki adet 5 mg tablet kullanılır.

Unutulan doz. Türkiye'deki kullanma talimatlarına göre hasta dozunu unuttuysa hatırladığı anda almalı, ancak unutulan dozu telafi etmek için çift doz almamalıdır ^{[55, 56]}. Uzun yarı ömür nedeniyle günlük kullanımda tek bir unutulan doz kan düzeyini bir anda düşürmez. Ancak bunun klinik etkiyi ne kadar değiştirdiğini doğrudan inceleyen bir çalışmaya bu derlemede rastlanmamıştır.

Birden fazla doz. Bütün ürün bilgilerine göre günde en fazla bir doz alınmalıdır ^{[17, 37, 34]}. Günlük 5 mg kullanan bir hastanın ilişki öncesinde ayrıca 20 mg alması ürün bilgisinde tanımlanmış bir kullanım değildir. Gerekenden fazla ilaç alındığında hastanın bir hekime ya da eczacıya danışması önerilir ^[55].

4.8. Özet

Bölüm 5

5Cialis'in sertleşme sorunundaki etkinliği

5.1. Etkinlik nasıl ölçülür?

Sertleşme sorunu ilaçlarının çalışmalarında üç ölçüt standart hale gelmiştir. Birincisi IIEF anketinin erektil işlev (EF) bölümüdür. Bu altı soruluk bölüm son dört haftayı sorar ^[4] ve 6-30 puan arasında değer alır ^[5]. İkincisi hastanın her ilişki girişiminden sonra doldurduğu SEP günlüğüdür. SEP2 penisin vajinaya girip giremediğini, SEP3 sertleşmenin ilişkiyi tamamlayacak kadar sürüp sürmediğini sorar. Çalışmalarda genellikle "kişi başına başarılı girişim oranı" bildirilir: her hastanın girişimlerinin yüzde kaçının başarılı olduğu hesaplanır, sonra bu oranların ortalaması alınır ^[37]. Üçüncüsü tedavinin sonunda sorulan tek soruluk Genel Değerlendirme Sorusu'dur (GAQ): "Bu tedavi sertleşmenizi düzeltti mi?"

Bu ölçütler dikkatle yorumlanmalıdır. Tabloda görülen ortalama bir artışın hasta için ne anlama geldiğini klinik olarak anlamlı en küçük fark (MCID) kavramı açıklar. Tadalafilin 3.345 hastalık 17 randomize kontrollü çalışmasından hesaplanan değere göre, EF puanındaki 4 puanlık artış hastanın "biraz düzeldi" diyebildiği en küçük farktır. Bu eşik sorunun başlangıçtaki şiddetine göre değişir: hafif sorunda 2, orta sorunda 5, ağır sorunda 7 puandır ^[57]. Ağır sorunu olan bir hastanın 5 puanlık artışı, istatistiksel olarak anlamlı olsa bile, hastanın kendisi için yetersiz kalabilir.

İkinci önemli nokta plasebo yanıtıdır. Bu çalışmalarda plasebo alan hastaların ilişki girişimlerinin dörtte biri ile üçte biri arasında bir kısmı başarılı olmuştur (Tablo 5.1). Bu nedenle tadalafilin gerçek katkısı, ilaç grubundaki başarı oranının kendisi değil, plasebo grubuyla arasındaki farktır. Bu bölümde sayılar mümkün olduğunca plaseboyla birlikte verilmiştir.

5.2. İlişki öncesi kullanımda ruhsata esas çalışmalar

ABD ürün etiketine göre tadalafilin sertleşme sorunundaki etkinliği, süresi 24 haftaya kadar olan 22 klinik çalışmada, 4.000'i aşkın hastada değerlendirilmiştir. Genel hasta grubundaki asıl kanıt, 12 haftalık yedi çift kör, plasebo kontrollü çalışmadan gelir. Bunlardan ikisi ABD'de, beşi ABD dışında yapılmıştır. Hastalar ilacı ilişkiden ne kadar önce alacaklarını kendileri seçmiş, yemek ve alkol kısıtlanmamıştır ^[37].

Tablo 5.1. İlişki öncesi kullanımın ruhsata esas yedi çalışması: EF puanındaki değişim ve başarılı ilişki oranı (SEP3)

Her hücrede önce EF puanındaki ortalama değişim, sonra çalışma sonundaki kişi başına başarılı ilişki oranı verilmiştir. Kaynak: ^[37].

Tablodan üç sonuç çıkar. Birincisi, yedi çalışmanın yedisinde de tadalafil üç ana ölçütte plaseboyu istatistiksel olarak anlamlı biçimde geçmiştir. Etiket, etkinin zamanla azalmadığını da belirtir ^[37]. İkincisi, etkinin büyüklüğü dozla artmaktadır. 10 mg ile 20 mg arasındaki fark bazı çalışmalarda belirgin (G: %57'ye karşı %62), bazılarında yok denecek kadar azdır (E: +8,1'e karşı +8,0). Bu, doz-yanıt eğrisinin üst ucunda düzleştiğini gösterir (Bölüm 4.4). Üçüncüsü, aynı doz farklı hasta gruplarında farklı sonuç verir. Çalışma A, ağır ve organik nedenli sorunların yoğun olduğu üniversite hastanelerinde yapılmıştır. Bu çalışmanın ayrıntılı yayınına göre hastaların %51'inde sorun ağırdı, %82'sinde organik bir neden vardı ve başlangıçtaki ortalama EF puanı 12,98'di ^[58]. Aynı 20 mg doz bu grupta EF puanını 6,9 puan artırırken, çoğunlukla muayenehanelerde yapılan Çalışma B'de 9,3 puan artırmıştır. Başarılı ilişki oranları da %50 ve %64'tür ^[37]. Çalışma A'daki bu düşük sonuca rağmen hastalar ve eşleri, tedaviden ve etkinin süresinden plaseboya göre belirgin biçimde daha memnun kalmıştır ^[58].

ABD dışındaki beş çalışmanın 1.112 hastasının birleşik analizi, Bölüm 4.4'te özetlenen sonuçları vermiştir. 20 mg alanlarda EF puanı ortalama 7,9 puan artmış, girişimlerin %75'i başarıyla tamamlanmış, hastaların %81'i sertleşmesinin düzeldiğini bildirmiştir. Plaseboda düzelme bildirenlerin oranı %35'tir. Etkinin sorunun şiddetinden, nedeninden ve hastanın yaşından bağımsız olarak tutarlı olduğu bildirilmiştir ^[29].

Farklı hasta gruplarında tutarlılık

Etkinin farklı alt gruplarda sürüp sürmediğini en kapsamlı biçimde, 11 çift kör çalışmanın 2.102 hastasını birleştiren analiz incelemiştir. Analizde hastalar etnik kökene, yaşa, beden kitle indeksine, sorunun nedenine, şiddetine ve süresine, sigara kullanımına ve daha önce sildenafil kullanıp kullanmadıklarına göre ayrılmıştır. Şeker hastalığı, yüksek tansiyon, kalp-damar hastalığı, kolesterol yüksekliği, depresyon ve prostat büyümesi gibi eşlik eden hastalıklar ile tansiyon ve depresyon ilaçlarının kullanımı da ayrı ayrı ele alınmıştır. 10 mg ve 20 mg, incelenen bütün alt gruplarda EF puanını ve başarılı ilişki oranını plasebodan anlamlı ölçüde artırmıştır. "Sertleşmem düzeldi" diyenlerin oranı 20 mg'da alt gruba göre %72-91, 10 mg'da %52-94, plaseboda %20-47 arasında değişmiştir. Bu soruda tek istisna, kalp-damar hastalığı olan ve 10 mg alan alt gruptur: oranlar %71,0 ve %46,8 olsa da fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır (p = 0,127) ^[59]. Bu sonucun, alt grubun küçüklüğünden mi yoksa gerçek bir etki azlığından mı kaynaklandığı bu verilerle ayırt edilemez.

5.3. Etki ne zaman başlar, ne kadar sürer?

Tadalafili diğer PDE5 baskılayıcılardan ayıran özellik, etkisinin uzun sürmesidir. Bunun farmakolojik temeli 17,5 saatlik yarı ömürdür (Bölüm 3.4). Ürün bilgisine göre ev ortamında yapılan ve 1.054 hastanın katıldığı üç çalışma, tadalafilin sertleşmeyi ve başarılı ilişki yeteneğini doz alındıktan sonra 36 saate kadar plasebodan anlamlı ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Etkinin başlangıcı ise 16. dakikaya kadar inmektedir ^[17].

Etkinin başlangıcını ölçen kronometreli çalışma

Etkinin en erken ne zaman başladığını ölçmek için tasarlanan çalışmada, çiftler ilacı evde almış ve ilk yeterli sertleşmeye kadar geçen süreyi kronometreyle kaydetmiştir. Her hasta, 8-10 gün arayla dört doz almıştır. 20 mg'da plaseboya göre anlamlı bir etki 30. dakikadan geriye doğru 16. dakikaya kadar saptanmıştır. Başka bir istatistik yöntemiyle bu sınır 20 mg'da 15., 10 mg'da 26. dakika bulunmuştur. İlk 30 dakika içinde en az bir başarılı ilişki yaşayan hastaların oranı 20 mg'da %52, plaseboda %35,1'dir ^[60]. ABD etiketi aynı çalışmanın sonuçlarını plasebo, 10 mg ve 20 mg için sırasıyla %35, %38 ve %52 olarak verir ^[37].

Bu sonuç iki biçimde yanlış okunmaya açıktır. Birincisi, "16 dakikada etki eder" ifadesi her hasta için geçerli değildir. Bu, grup ortalamasında plaseboyla farkın ilk kez istatistiksel olarak görülebildiği zamandır. İkincisi, ilk 30 dakika içinde başarılı olan hastaların oranı plaseboda bile üçte bire yakındır. Tadalafilin kanda en yüksek düzeye ortalama 2 saatte ulaştığı düşünülürse (Tmaks, Bölüm 3.4), ürün bilgisinin ilacı ilişkiden en az 30 dakika önce almayı önermesi bu verilerle uyumludur ^[17].

24 ve 36 saat çalışmaları

Etkinin süresini doğrudan sınayan iki çalışma vardır. Birincisinde 348 erkek 20 mg ya da plasebo almış ve iki ayrı dört haftalık dönemde ilişkiyi dozdan yaklaşık 24 ya da 36 saat sonra denemiştir. 36. saatte ilişki girişimlerinin %59,2'si başarılı olmuştur. Plaseboda bu oran %28,3'tür. 24. saatte oranlar %52,9 ve %29,1'dir ^[30]. ABD etiketi aynı çalışmanın sonucunu hasta başına da verir: 22-26. saatlerde en az bir başarılı ilişki yaşayanlar 20 mg grubunda %61, plasebo grubunda %37'dir. 33-39. saatlerde bu oranlar %64 ve %37'dir ^[37].

İkinci çalışmada 483 hasta altı gruba ayrılmıştır: plasebo, 10 mg ya da 20 mg alıp ilişkiyi 24. ya da 36. saatte deneyenler. Kişi başına başarılı ilişki oranı 24. saatte plasebo, 10 mg ve 20 mg için sırasıyla %42, %56 ve %67, 36. saatte %33, %56 ve %62 olmuştur ^[37]. Bu çalışmanın önemli bir bulgusu, 10 mg'ın 36. saatteki etkisinin 24. saattekinden düşük olmamasıdır.

Uzun etki süresi pratikte işe yarıyor mu?

Uzun etki süresinin pratikte bir anlamı olup olmadığı, 11 çalışmanın 2.102 hastasındaki ilişki zamanlarını inceleyen sonradan yapılmış bir analizde araştırılmıştır. Bu çalışmalarda hastalara ilişki zamanı konusunda hiçbir kısıtlama getirilmemişti. Yaş, sorunun şiddeti ve önceki sildenafil deneyimi ne olursa olsun, tadalafil alanların en az %79'u 12 haftalık tedavi boyunca en az bir kez dozdan 4-36 saat sonra, en az %53'ü 12-36 saat sonra ilişkiye girmeyi denemiştir. Hastaların yaklaşık üçte biri 4-36 saatlik pencerede haftada ortalama en az bir girişimde bulunmuştur. %58'i de ayrı dozlardan sonra hem 1-4 saatlik hem de 12-36 saatlik pencerede ilişki denemiştir ^[61]. Yani hastaların çoğu, uzun süreyi zorunluluktan değil esneklik olarak, bazen erken, bazen geç kullanmaktadır.

5.4. İlk dozda başarı ve başarının sürmesi

Hastanın ilk denemesindeki sonuç, tedaviye devam edip etmeyeceğini belirleyebilir. Beş çalışmanın birleşik analizine göre ilk dozla başarılı ilişki oranı 10 mg'da %56, 20 mg'da %67, plaseboda %31'dir. İlk başarıyı yaşayan erkeklerin oranı sonraki dozlarla artmış ve 4. ile 8. dozlar arasında yaklaşık %90'da sabitlenmiştir (Bölüm 4.4). Aynı analizin bu bölüm için önemli olan bulgusu, başarının sürmesidir: ilk dozda başarılı olan erkeklerin 12 hafta boyunca yaptığı sonraki girişimlerin %81'i (10 mg) ve %88'i (20 mg) başarılı olmuştur. Plaseboda bu oran %64'tür ^[54]. Yazarlar buradan, ilk denemede yanıt alamayan hastaların tedaviyi bırakmadan önce birkaç doz daha denemesi gerektiği sonucunu çıkarmıştır.

5.5. Günlük kullanım

Gerekçe

Günde bir kez düşük doz fikri iki gözleme dayanır. Birincisi farmakokinetiktir: yarı ömrü uzun olduğu için günlük alınan tadalafil kanda sürekli bir düzey oluşturur. Bu düzey beşinci günde sabitlenir ve tek dozdakinin yaklaşık 1,6 katıdır (Bölüm 3.4). İkincisi hasta tercihidir: ilacı ilişkiye göre zamanlamak bazı çiftler için kendiliğindenliği bozan bir yüktür. Günlük kullanımı ilk sınayan çalışmanın yazarları, sertleşme sorununun süreğen bir hastalık olduğu halde tedavisinin yalnızca ihtiyaç anında verildiğine dikkat çekmiştir ^[62].

Ruhsata esas çalışmalar

ABD etiketine göre günlük kullanım, genel hasta grubunda iki (12 ve 24 haftalık), şeker hastalarında bir olmak üzere toplam 853 hastanın katıldığı üç çalışmada değerlendirilmiştir ^[37]. Avrupa ürün bilgisi de aynı üç çalışmayı aynı hasta sayısıyla anar ^[17]. Genel hasta grubundaki iki çalışmanın sonuçları Tablo 5.2'dedir.

Tablo 5.2. Günlük kullanımın genel hasta grubundaki iki çalışması (H çalışması ABD'de 24 hafta, I çalışması ABD dışında 12 hafta sürmüştür)

Kaynak: ^[37]. Çalışma H'nin ayrıntıları ^[63], Çalışma I'nın ayrıntıları ^[62] yayınlarındadır.

ABD dışındaki 12 haftalık çalışmaya 268 erkek katılmış ve günlük 5 mg ile 10 mg sınanmıştır. EF puanı 5 mg'da 9,7, 10 mg'da 9,4, plaseboda 0,9 puan artmıştır. Başarılı ilişki oranındaki artış 45,5 ve 50,1 puan, plaseboda 13,2 puandır. Çalışmanın sonunda "sertleşme sorunum yok" düzeyine (EF puanı 26-30) ulaşanlar 5 mg'da %51,5, 10 mg'da %50,5, plaseboda %8,3'tür. Yan etki nedeniyle tedaviyi bırakanların oranı %3,4'tür ^[62]. 10 mg'ın 5 mg'a üstünlük göstermemesi, günlük kullanımda ruhsatlı en yüksek dozun 5 mg olmasının gerekçelerinden biridir (Bölüm 4.3).

ABD'deki 24 haftalık çalışmada 2,5 mg ve 5 mg, üç ana ölçütte de plaseboyu geçmiştir. Yan etki nedeniyle bırakma oranları plaseboda %2,1, 2,5 mg'da %6,3, 5 mg'da %4,1'dir ^[63]. Etiket, bu altı aylık çalışmada etkinin zamanla azalmadığını belirtir ^[37].

Çalışmalardaki hastalar kimdi?

Günlük kullanım verilerinin yorumunda önemli bir sınırlama vardır. Avrupa ürün bilgisine göre bu üç çalışmadaki hastaların çoğu, daha önce ihtiyaç halinde PDE5 baskılayıcı kullanmış ve bu tedaviye yanıt vermiş kişilerdir ^[17]. Bu durum etkinliği olduğundan yüksek gösterebilir. Bu nedenle sonradan yapılan, daha önce hiç PDE5 baskılayıcı kullanmamış hastaları alan çalışma önemlidir. Bu çalışmada 217 hasta randomize edilmiş, başarılı ilişki oranı 5 mg'da %68, plaseboda %52 bulunmuştur ^[17]. Aynı hasta grubunu inceleyen yayında (215 hasta, ortalama yaş 52), sertleşmesinin "çok daha iyi" ya da "çok çok daha iyi" olduğunu söyleyenler tadalafilde %61,7, plaseboda %21,7'dir. Kendiliğinden sabah sertleşmesi bildirilen günlerin oranı da tadalafilde %58,7, plaseboda %42,2 olmuştur. Ancak damar iç yüzeyinin işlevine ilişkin ölçümlerde ve gece sertleşmelerinin cihazla kaydında iki grup arasında fark bulunmamıştır ^[64]. Günlük kullanımın damar sağlığını iyileştirerek kalıcı bir yarar sağladığı varsayımı, bu ve şeker hastalarındaki çalışmayla (Bölüm 5.7) desteklenmemiştir.

Alt gruplarda etkinlik

Altı plasebo kontrollü çalışmanın 1.913 hastasını birleştiren analiz, günlük kullanımın alt gruplardaki etkisini incelemiştir. Plaseboya göre fark, başarılı ilişki oranında 2,5 mg'da 17,8, 5 mg'da 23,6 yüzde puanı, EF puanında 4,2 ve 5,4 puandır. Yüksek tansiyon, kalp hastalığı ve kolesterol yüksekliği olanlarda iki doz da 4 puanlık klinik eşiği aşmıştır. Şişman hastalar, sigara içenler ve sorunu psikolojik kaynaklı olanlar bu eşiğe yalnızca 5 mg ile ulaşmıştır. Psikolojik kaynaklı sorunda 5 mg ile artış 7,3 puandır. Hastanın kendi şiddet düzeyine göre anlamlı düzelme sağlayanların oranı, 2,5 mg ve 5 mg için hafif sorunda %54,3 ve %74,8, orta sorunda %51,3 ve %63,1, ağır sorunda %33,7 ve %44,5'tir. Ağır sorunda plaseboda bu oran %11,6'dır ^[65]. Yazarlar, birleşik verilere dayanan bu analizin yalnızca betimleyici sonuçlar verdiğini belirtmiştir.

Hiç başarılı ilişkisi olmayan erkekler

Dört çalışmanın verileriyle yapılan sonradan bir analiz, tedavisiz başlangıç döneminde tek bir başarılı ilişki girişimi bile olmayan 595 erkeği incelemiştir. Bu hastaların %61,5'inde sorun ağırdı ve yaklaşık %45'inde şeker hastalığı ya da yüksek tansiyon vardı. 12 haftanın sonunda başarılı ilişki oranı 2,5 mg'da sıfırdan %32,4'e, 5 mg'da %46,4'e yükselmiştir. EF puanı 2,5 mg'da 9,7'den 15,7'ye, 5 mg'da 10,7'den 19,2'ye çıkmıştır ^[66]. Bu sonuç hem umut verici hem de gerçekçidir: en ağır grupta bile hastaların yaklaşık yarısı ilişki girişimlerinde başarılı olmuş, ama EF puanı ortalamada hala sorun düzeyinde kalmıştır.

Uzun süreli günlük kullanım

İki çalışmanın açık etiketli uzatma dönemlerinde hastalar günlük 5 mg'ı bir yıl (234 hasta) ya da iki yıl (238 hasta) kullanmıştır. Bir yıllık dönemi hastaların %88,9'u, iki yıllık dönemi %58,4'ü tamamlamıştır. EF puanı tedavi öncesine göre bir yılın sonunda 10,4, iki yılın sonunda 10,8 puan yüksektir. İki yılın sonunda hastaların %95,7'si sertleşmesinin düzeldiğini bildirmiştir. İlaca bağlanan ciddi bir yan etki görülmemiştir ^[67]. Açık etiketli çalışmalarda plasebo grubu yoktur ve tedaviyi sürdürenler zaten iyi yanıt alanlardır. Bu nedenle %95,7 gibi bir oran, başlangıçtaki bütün hastalar için değil, iki yılı tamamlayanlar için geçerlidir.

5.6. Günlük mü, ihtiyaç halinde mi?

İki kullanım biçimini doğrudan karşılaştıran çalışmaların meta-analizleri benzer sonuca varmıştır. Altı randomize çalışmanın 1.534 hastasını birleştiren meta-analizde, EF puanında iki kullanım biçimi arasında anlamlı fark bulunmamıştır (ağırlıklı ortalama fark 0,97 puan, %95 güven aralığı -0,37 ile 2,32). Buna karşın başarılı penetrasyon ve başarılı ilişki oranlarında günlük kullanım üstün çıkmıştır (farklar 10,3 ve 11,1 yüzde puanı). Yan etki oranları benzerdir ^[68]. Sekiz çalışmayı içeren ikinci bir meta-analiz, 12 haftalık sonuçlarda günlük kullanımın EF puanını ortalama 1,82 puan daha fazla artırdığını, ancak bu farkın klinik olarak anlamlı olmayabileceğini bildirmiştir ^[69]. 1,82 puan, 4 puanlık klinik eşiğin yarısından azdır ^[57].

Bu veriler, seçimin etkinlik farkından çok hastanın yaşam biçimine ve tercihine göre yapılması gerektiğini düşündürür. Haftada birkaç kez ilişkiye giren ya da zamanlamadan rahatsız olan çiftlerde günlük kullanım, seyrek ilişkisi olanlarda ihtiyaç halinde kullanım daha mantıklı olabilir. Maliyet de bu kararda yer alır. Türkiye'deki fiyatlar Bölüm 11'de ele alınmıştır.

İhtiyaç halinde kullanımdan kısmi yanıt alan hastalarda yapılan bir çalışma bu soruya başka bir açıdan bakmıştır. Hastalar önce dört hafta en yüksek dozda ihtiyaç halinde tedavi almış, dört hafta ilaçsız kalmış, sonra günlük 5 mg ya da plaseboya ayrılmıştır. Örneğin "ilişkiyi tamamlayabileceğine güven" puanı ihtiyaç halinde tedavide 53,7-57,8 arasında, ilaçsız dönemde 26,7-31,9 arasında, günlük 5 mg'da 55,4, plaseboda 32,6 olmuştur. Eşlerin sonuçları da benzerdir ^[70]. Yani günlük kullanım bu grupta ihtiyaç halinde kullanımdan daha iyi değil, ona eşdeğer bir doyum sağlamıştır. İhtiyaç halinde PDE5 baskılayıcı tedaviden hastaların %30-40'ının az ya da hiç yanıt alamadığını belirten sistematik bir derleme, bu durumda düşük doz süreğen tadalafilin denenebileceği sonucuna varmıştır ^[71].

5.7. Özel hasta grupları

Şeker hastalığı

Şeker hastalığı, sertleşme sorununun en güçlü risk etkenlerinden biridir (Bölüm 1). Aşağıdaki sonuçların gösterdiği gibi, bu hastalarda ilaç yanıtı da daha zayıftır. Tip 1 ya da tip 2 şeker hastası 216 erkekte yapılan 12 haftalık çalışmada tadalafil, ilişki öncesi kullanımda üç ana ölçütü de anlamlı ölçüde iyileştirmiştir. İyileşme, başlangıçtaki HbA1c düzeyinden bağımsızdır ve tadalafil HbA1c'yi değiştirmemiştir ^[72]. Sayısal sonuçlar Tablo 5.3'tedir. Günlük kullanımın 298 şeker hastasında sınandığı çalışmada da 2,5 mg ve 5 mg plaseboyu geçmiştir. Damar iç yüzeyi işlevinin kandaki göstergeleri ise değişmemiştir ^[73].

Tablo 5.3. Şeker hastalarında tadalafilin etkinliği

Kaynak: ^{[37, 72, 73]}.

Tablo iki noktayı gösterir. Birincisi, şeker hastalarında yanıt genel hasta grubundan belirgin biçimde düşüktür. Günlük 5 mg genel grupta EF puanını 7,0-9,7 puan artırırken (Tablo 5.2) şeker hastalarında 4,5 puan artırmıştır. İkincisi, şeker hastalarında doz artışı sonuç tablosunu tutarlı biçimde iyileştirmemiştir: 20 mg'ın başarılı ilişki oranı 10 mg'dan, günlük 5 mg'ınki de 2,5 mg'dan sayısal olarak düşüktür. Bu çalışmalar dozlar arasındaki farkı sınamak için tasarlanmadığından, bu sayısal farklardan bir doz önerisi çıkarılamaz.

Prostat kanseri ameliyatından sonra

Prostatın tamamen çıkarıldığı radikal prostatektomiden sonra sertleşme sorunu sıktır. Sertleşmeyi sağlayan sinirler korunmaya çalışılsa da ameliyat sırasında zarar görebilir. Ameliyattan önce sertleşmesi normal olan ve iki taraflı sinir koruyucu ameliyattan 12-48 ay sonra sorun yaşayan 303 erkekte, ihtiyaç halinde 20 mg ile EF puanı 5,3 puan artmıştır. Plaseboda artış 1,1 puandır. Girişimlerin %54'ünde penetrasyon, %41'inde ilişki başarılı olmuştur. Plaseboda bu oranlar %32 ve %19'dur ^{[74, 37]}. Ameliyattan sonra en azından kısmi şişkinlik yaşayabilen alt grupta sonuçlar daha iyidir: penetrasyon %69, ilişki %52 ^[74]. Bu fark, ilacın çalışabilmesi için sinir yolunun bir ölçüde korunmuş olması gerektiğini yansıtır. PDE5 baskılayıcılar, cinsel uyarıyla sinir uçlarından salınan nitrik oksidin etkisini güçlendirir. Sinyal hiç yoksa güçlendirecekleri bir etki de yoktur (Bölüm 3.2).

Ameliyattan hemen sonra başlanan düzenli ilaç kullanımının sinirlerin ve sertleşme dokusunun iyileşmesine yardım edip etmediği, penil rehabilitasyon adı verilen tartışmalı bir sorudur. Bu soruyu sınayan en büyük çalışma REACTT'tır. 50 merkezde, 68 yaş ve altında, ameliyattan önce sertleşmesi normal olan 423 erkek, sinir koruyucu ameliyattan sonra dokuz ay boyunca günlük 5 mg, ihtiyaç halinde 20 mg ya da plaseboya ayrılmıştır. Asıl soru, tedavi kesildikten altı hafta sonra ilaçsız normal sertleşmeye (EF 22 ve üzeri) dönülüp dönülmediğidir. Bu oran günlük kullanımda %20,9, ihtiyaç halinde kullanımda %16,9, plaseboda %19,1 olmuş ve gruplar arasında fark bulunmamıştır. Tedavi sürerken ilaç yardımıyla elde edilen sertleşme günlük kullanımda plasebodan anlamlı ölçüde iyidir. Dokuzuncu ayda penis boyundaki kısalma da günlük kullanımda plaseboya göre ortalama 4,1 mm daha az olmuştur ^[75]. Aynı çalışmanın ikincil analizinde, sabah sertleşmesi olmadığını bildirenlerin oranı günlük kullanımda %34,2, ihtiyaç halinde %50,0, plaseboda %56,5'tir ^[76].

Bu konudaki meta-analizler birbirinden farklı sonuçlara varmıştır. Randomize çalışmalarla birlikte vaka-kontrol çalışmalarını da içeren bir meta-analiz, rehabilitasyonun sertleşmeyi iyileştirdiğini bildirmiştir ^[77]. Yalnız randomize çalışmaları alan Cochrane derlemesi (8 çalışma, 1.699 hasta) ise düzenli PDE5 baskılayıcı kullanımının kısa dönemde kendi bildirdiği sertleşme yeteneğine etkisinin az ya da hiç olmayabileceğini bulmuştur (risk oranı 1,13, %95 güven aralığı 0,91-1,41). Kanıtın kalitesi "çok düşük" olarak derecelendirilmiştir. Günlük ve ihtiyaç halinde kullanım arasında da fark saptanmamıştır ^[78]. Mevcut kanıtla söylenebilecek olan şudur: tadalafil ameliyattan sonra ilaç yardımıyla sertleşmeyi sağlar, penis boyunun korunmasına katkıda bulunabilir, ama ilaç kesildikten sonra kendiliğinden sertleşmenin geri döneceğini garanti etmez.

Omurilik yaralanması

Yaralanmadan en az altı ay sonra sertleşme sorunu yaşayan, ortalama yaşı 38 olan 186 erkekte yapılan 12 haftalık çalışmada hastalar ihtiyaç halinde 10 mg ile başlamış, gerekirse 20 mg'a çıkmıştır. EF puanı başlangıçta 13,4'tü. Tedavi sonunda tadalafil grubunda 22,6, plasebo grubunda 13,6'dır. Başarılı penetrasyon oranı %75,4'e karşı %41,1, başarılı ilişki oranı %47,6'ya karşı %16,8, sertleşmesinin düzeldiğini söyleyenler %84,6'ya karşı %19,5'tir ^{[79, 17]}. Aynı hasta grubunda dört yılı aşan bir izlem çalışmasında 103 hastanın 27'si ilaca yanıt vermemiştir. Tedaviyi sürdüren 65 hastada etki, ortanca 33,6 aylık izlem boyunca korunmuştur ^[80]. Bu ikinci çalışma kontrolsüzdür, ancak süreğen bir nörolojik hastalıkta etkinin zamanla azalmadığını göstermesi açısından değerlidir.

Antidepresan kullananlar

Seçici serotonin geri alım baskılayıcı (SSRI) gibi antidepresanlar cinsel işlevi bozabilir. Depresyon nedeniyle bu ilaçları kullanan ve cinsel sorun yaşayan 50 erkekte yapılan 12 haftalık çift kör çalışmada, ihtiyaç halinde 20 mg plaseboya göre bütün IIEF bölümlerini anlamlı ölçüde iyileştirmiştir. Çalışmanın sonunda hem "sertleşmem düzeldi" hem de "cinsel etkinliğe katılma yeteneğim düzeldi" diyenler tadalafil grubunda %92, plasebo grubunda %8'dir ^[81]. Çalışma küçüktür, ama antidepresanın kesilmesinin depresyon için riskli olduğu hastalarda bir seçenek olduğunu gösterir. Antidepresan bırakılmadan ya da dozu değiştirilmeden önce mutlaka ilacı yazan hekime danışılmalıdır.

Karaciğer sirozu

Sirozu olan 140 erkekte yapılan çift kör çalışmada, günlük 10 mg alanların %62,9'unda EF puanı 5 puandan fazla artmıştır. Plaseboda bu oran %30'dur. Kaygı ve depresyon tarama puanları ile yaşam kalitesinin bazı alanları da tadalafil grubunda daha çok düzelmiştir ^[82]. Bu çalışmada kullanılan günlük 10 mg dozun sertleşme sorununda ruhsatı yoktur. Ayrıca ürün bilgisine göre ağır karaciğer yetmezliğinde tadalafilin güvenliliğine ilişkin veri sınırlıdır (Bölüm 4.5) ^[17]. Bu nedenle sonuç, karaciğer hastalarında rutin kullanım için değil, ileri araştırma için bir gerekçe olarak okunmalıdır.

Genç erkekler ve psikolojik kaynaklı sorun

Genç erkeklerde ve psikolojik kaynaklı sorunda tadalafil verileri azdır. 50 yaşın altında, ilk kez başvuran 96 erkeğin izlendiği bir gözlem çalışmasında, günlük 5 mg'ı ortanca üç ay kullanıp bırakan hastaların %85,4'ünde ilaçsız normal sertleşme (EF > 22) görülmüştür. Yanıt vermeyenler daha yaşlı, daha kilolu ve başlangıç puanları daha düşük hastalardır ^[83]. 90 hastalık başka bir çalışma, psikolojik kaynaklı sorunda dozu aşamalı azaltmanın sabit doza göre daha iyi sonuç verdiğini bildirmiştir ^[84]. Bu çalışmaların ikisinde de plasebo grubu yoktur ve hasta sayıları azdır. Karşılaştırma grubu olmadığı için, iyileşmenin ne kadarının ilaçtan, ne kadarının kendiliğinden düzelmeden kaynaklandığı bu verilerle bilinemez. Yine de bulgular, bu grupta ilacın ömür boyu değil, kısa süreli kullanılıp bırakılabileceğini düşündürür.

5.8. Eş ve ilişki üzerine etkiler

Sertleşme sorunu bir çiftin sorunudur. Tedavinin başarısı da yalnızca sertlik ölçümleriyle değerlendirilemez. Günlük 5 mg'ın sınandığı 342 hastalık bir çalışmada, 0-100 arası tedavi doyum puanı hastalarda tadalafille 75, plaseboyla 51, eşlerde 73 ve 55 olmuştur. Özsaygı, kendine güven ve ilişki doyumunu ölçen ankette de tadalafil anlamlı iyileşme sağlamış ve bu iyileşme sertleşmedeki düzelmeyle ilişkili bulunmuştur ^[85]. Ağır ve organik sorunların yoğun olduğu akademik merkez çalışmasında da eşlerin tedaviden doyumu plaseboya göre anlamlı ölçüde yüksektir ^[58].

Eşlerin tercihini doğrudan soran tek ileriye dönük çalışmada 100 çift, 12'şer hafta sırayla sildenafil ve tadalafil kullanmıştır. Kadınların %79,2'si eşlerinin tadalafil, %15,6'sı sildenafil kullanmasını tercih etmiştir. Tadalafili tercih edenler daha rahat hissettiklerini, daha az baskı yaşadıklarını ve ilişkinin daha doğal ve kendiliğinden olduğunu belirtmiştir. Kullanılan tablet ve ilişki sayılarında iki dönem arasında fark yoktur ^[86]. Çalışma açık etiketlidir, yani çiftler hangi ilacı kullandıklarını biliyordu. Sildenafille yapılan diğer karşılaştırmalar Bölüm 8'de ele alınmıştır.

5.9. Tedaviye devam ve uzun dönem

Klinik çalışmalardaki yüksek başarı oranları, gerçek yaşamda tedaviye devam oranlarıyla birlikte düşünülmelidir. 2025 tarihli bir Avrupa derlemesine göre PDE5 baskılayıcılar en yaygın kullanılan ve etkili tedavidir. Ancak ömür boyu sürebilen bu tedavide bırakma oranları yüksektir ^[3]. İhtiyaç halinde tadalafilin 1.173 erkekte 24 ay sürdürüldüğü açık etiketli uzatma çalışmasında hastaların %42,0'si 24 ayı tamamlamıştır. Ayrıca %19,9'u, firmanın çalışma süresini kısaltma kararı nedeniyle 18 ayda çalışmadan ayrılmıştır. Yan etki nedeniyle bırakma oranı %6,3'te kalmıştır ^[87]. Bu sayılar, bırakmanın asıl nedeninin yan etkiler olmadığını düşündürür. Tedaviyi bırakmanın gerçek yaşamdaki nedenleri bu bölümde incelenen çalışmalarda ölçülmemiştir. Konu Bölüm 13'te tartışılmıştır.

5.10. Kanıtın gücü ve sınırları

Bu bölümde özetlenen kanıt, sertleşme sorunu tedavisindeki en kapsamlı kanıtlardan biridir. Ancak birkaç sınırlaması açıkça belirtilmelidir:

• Finansman: Ruhsata esas çalışmalar, doğası gereği ruhsat başvurusunu yapan firma tarafından yürütülmüştür. Bu bölümdeki birleşik analizlerin çoğu da aynı çalışmaların verilerine dayanır. Meta-analizlerin sonuçları (Bölüm 5.6) genel tabloyla çelişmese de, olumsuz sonuçlu çalışmaların yayımlanmamış olma olasılığı dışlanamaz.
• Hasta seçimi: Ürün bilgisine göre son 90 gün içinde kalp krizi, son altı ay içinde inme geçirmiş, kararsız göğüs ağrısı ya da kontrolsüz tansiyonu olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır. Bu nedenle ilaç bu hastalarda kullanılmaz (Bölüm 9) ^[17]. Günlük kullanım çalışmalarındaki hastaların çoğu daha önce PDE5 baskılayıcıya yanıt vermiş kişilerdir ^[17].
• Ölçütler: Kişi başına başarılı girişim oranı, girişim sayısı az olan hastalarda büyük oynamalar gösterebilir. EF puanındaki ortalama artışlar, bireysel yanıtın genişliğini gizler. Plasebo yanıtı yüksektir.
• Süre: Plasebo kontrollü çalışmaların çoğu 12 haftalıktır. Uzun dönem verileri plasebo grubu olmayan, tedaviyi sürdürenlerle sınırlı açık etiketli çalışmalardan gelir.
• Toplum: Çalışmaların büyük çoğunluğu Avrupa ve Kuzey Amerika'da yapılmıştır. Türkiye'deki hastalarda tadalafilin etkinliğini plaseboyla karşılaştıran geniş bir çalışma bu derleme sırasında bulunamamıştır. Türkiye'de sertleşme sorununun yaygınlığı Bölüm 1'de verilmiştir.
• Sonuç ölçütü olarak ilişki: Çalışmaların neredeyse hepsi heteroseksüel çiftlerde vajinal ilişkiyi ölçüt almıştır. Diğer cinsel yaşam biçimlerine ilişkin veri yoktur.

5.11. Özet

• Tadalafil, ihtiyaç halinde 10 mg ve 20 mg ile günlük 2,5 mg ve 5 mg kullanımda, sertleşme sorununun her şiddet düzeyinde ve nedeninde plasebodan anlamlı ölçüde etkilidir.
• Etki 20 mg'da 16. dakikadan itibaren ölçülebilir ve 36 saate kadar sürer. Hastaların çoğu bu süreyi esneklik olarak kullanır.
• İlk dozda başarılı olamayan hastalarda başarı oranı tekrarlanan dozlarla artar.
• Günlük kullanımın ortalama etkinliği ihtiyaç halinde kullanıma benzer. Başarılı girişim oranında küçük bir üstünlüğü vardır. Seçim, ilişki sıklığına, zamanlama tercihine ve maliyete göre yapılabilir.
• Şeker hastalığında ve prostat ameliyatından sonra yanıt anlamlıdır ama daha düşüktür. Ameliyattan sonra düzenli kullanımın, ilaç kesildikten sonra kendiliğinden sertleşmeyi geri getirdiği gösterilememiştir.
• Omurilik yaralanmasında ve antidepresan kullananlarda da etkinlik gösterilmiştir. Siroz hastalarında tek bir çalışma olumlu sonuç vermiştir.
• Kanıtın büyük kısmı ruhsat başvurusu için yürütülmüş, kısa süreli ve seçilmiş hastalarda yapılmış çalışmalardan gelir. Türkiye'ye özgü kontrollü etkinlik verisi yoktur.

Bölüm 6

6Prostat büyümesine bağlı idrar şikayetlerinde Cialis

6.1. Sorun ve ölçümü

İyi huylu prostat büyümesi (BPH), prostat bezinin yaşla birlikte kanser dışı nedenlerle büyümesidir. Erkeklerde alt üriner sistem semptomlarının (AÜSS) en sık nedenidir. Bu şikayetler iki gruba ayrılır. Depolama şikayetleri sık idrara çıkma, gece idrara kalkma ve ani sıkışmadır. Boşaltma şikayetleri ise zayıf akım, idrara başlamada gecikme, kesik kesik idrar yapma ve mesaneyi tam boşaltamama duygusudur.

Bu şikayetlerin ağırlığı IPSS ile ölçülür. IPSS, Amerikan Üroloji Derneği'nin 1992'de geliştirdiği belirti indeksine dayanır. İndeks yedi soru içerir: sık idrara çıkma, gece kalkma, zayıf akım, başlamada gecikme, kesik kesik idrar, tam boşaltamama ve sıkışma. Geliştirme çalışmasında indeksin iç tutarlılığı yüksek (Cronbach alfa 0,86), test-tekrar test güvenilirliği çok iyi (r = 0,92) bulunmuştur. Prostat ameliyatından sonra ortalama puan dört haftada 17,6'dan 7,1'e düşmüş, yani indeks değişime duyarlı çıkmıştır ^[88]. Toplam puan 0-35 arasındadır. Puan arttıkça şikayet ağırlaşır ^[37]. Tadalafil çalışmalarında ayrıca şikayetin kişiyi ne kadar rahatsız ettiğini ölçen 0-13 puanlık BPH Etki İndeksi (BII) ^[89] ve idrar akımının en yüksek hızı (Qmaks) kullanılmıştır.

Dört tadalafil çalışmasının 1.499 hastasında, toplam IPSS puanının yaklaşık %40'ı depolama, %60'ı boşaltma şikayetlerinden oluşmuştur. Bu oran tedaviden önce ve sonra değişmemiştir ^[90]. Yani tadalafil iki şikayet grubunu da benzer oranda azaltmaktadır.

Prostat büyümesi ile sertleşme sorunu yaşlanan erkeklerde sıklıkla birlikte görülür ^[91]. Prostat büyümesi çalışmalarında da hastaların çoğunda sertleşme sorunu vardır. Örneğin dört çalışmanın 1.496 hastasının %77'sinde sertleşme sorunu bulunmaktadır ^[92]. Sertleşme sorunu olan hastalar daha yaşlıdır ve yüksek tansiyon, kolesterol yüksekliği, koroner kalp hastalığı ve şeker hastalığı onlarda daha sıktır ^[93].

6.2. Bir sertleşme ilacı idrar şikayetini neden azaltır?

PDE5 yalnızca penis dokusunda değil, prostatın, mesanenin ve idrar yolunun düz kasında ve damarlarında da bulunur (Bölüm 3.2). Türkiye ve AB ürün bilgilerine göre tadalafilin cGMP düzeyini artırıcı etkisi bu dokularda da görülebilir. Bunun sonucunda damarlar gevşer ve kan akımı artar. Bu, şikayetlerin azalmasını sağlayan mekanizma olabilir. Bu damar etkilerine mesaneye giden sinir etkinliğinin azalması ile prostat ve mesane düz kasının gevşemesi eşlik edebilir ^{[35, 17]}. Bir derleme, erkeklerdeki idrar şikayetlerinin oluşumunda birkaç mekanizmanın rol oynadığını belirtir: azalmış nitrik oksit-cGMP sinyali, RhoA kinaz yolunun artmış etkinliği, otonom sinir sisteminin aşırı etkinliği, mesaneden gelen duyu sinirlerinin artmış etkinliği ve leğen bölgesinde kanlanmanın azalması. PDE5 baskılayıcılar bu yolların birkaçını etkileyebilir ^[38]. Avrupa Üroloji Derneği kılavuzu ise etki mekanizmasının tam olarak bilinmediğini açıkça belirtir ^[94].

Mekanizmayla ilgili önemli bir ipucu, plasebo kontrollü çalışmaların çoğunda idrar akım hızının belirgin biçimde değişmemesidir (Bölüm 6.3) ^[94]. Bu, tadalafilin şikayetleri idrar yolundaki darlığı açarak değil, başka yollarla azalttığını düşündürür. Ürün bilgilerinin ve derlemenin saydığı damar, sinir ve mesane etkileri bu yollar arasındadır.

İkinci bir soru, idrar şikayetlerindeki düzelmenin aslında sertleşmedeki düzelmenin dolaylı bir sonucu olup olmadığıdır. Bir erkek sertleşmesi düzeldiği için kendini daha iyi hissedip anketi daha olumlu doldurmuş olabilir. Dört çalışmanın birleşik verileriyle yapılan analiz bu olasılığı sınamıştır. Plaseboya göre IPSS düzelmesi sertleşme sorunu olanlarda 2,3, olmayanlarda 2,2 puan bulunmuştur. IPSS değişimi ile EF puanı değişimi arasındaki ilişki zayıftır (r² = 0,08). Kullanılan iki modelden birine göre IPSS düzelmesinin %70'i, diğerine göre %92,5'i tadalafilin doğrudan etkisidir ^[92]. Yani tadalafil idrar şikayetlerini sertleşmeden bağımsız olarak düzeltmektedir.

6.3. Ruhsata esas çalışmalar

Prostat büyümesinde tadalafili sınayan ilk büyük çalışmaya 281 erkek katılmıştır. Hastalar 6 hafta günde 5 mg, sonra 6 hafta günde 20 mg ya da 12 hafta plasebo almıştır. IPSS puanı 6. haftada 5 mg ile 2,8 puan, plaseboyla 1,2 puan düşmüştür. 12. haftada bu değerler 3,8 ve 1,7 puandır. İdrar akım hızındaki değişimler iki grupta benzerdir. Mesanede kalan idrar miktarı değişmemiştir ^[95]. Ardından yapılan 1.058 hastalık doz belirleme çalışması, Bölüm 4.3'te anlatıldığı gibi, 5 mg'ı en uygun yarar-risk dengesi olan doz olarak belirlemiştir ^[51].

Avrupa ve Türkiye ürün bilgilerine göre tadalafil, prostat büyümesi olan 1.500'den fazla hastanın katıldığı dört 12 haftalık çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5 mg ile IPSS puanındaki düşüş -4,8, -5,6, -6,1 ve -6,3, plaseboyla -2,2, -3,6, -3,8 ve -4,2 olmuştur. Düzelme ilk haftadan itibaren başlamıştır ^{[17, 35]}. ABD etiketindeki iki çalışmanın ayrıntıları Tablo 6.1'dedir.

Tablo 6.1. Prostat büyümesinde günlük 5 mg: ABD etiketindeki iki çalışma (12 hafta)

Kaynak: ^[37]. IPSS farkları iki çalışmada da anlamlıdır (p < 0,001 ve p = 0,004). Qmaks farkları anlamlı değildir.

Bu sonuçlarla ilgili iki nokta öne çıkar. Birincisi plasebo yanıtının büyüklüğüdür. Plasebo grubunda da IPSS 2-4 puan düşmüştür ve tadalafilin ek katkısı 2-2,6 puandır. İlk çalışmada plasebo alıştırma dönemi de hesaba katıldığında düşüş tadalafilde 7,1, plaseboda 4,5 puana çıkmaktadır ^[95]. İkincisi idrar akım hızıdır: iki çalışmada da Qmaks iki grupta benzer ölçüde artmış, fark anlamlı olmamıştır ^[37]. Sonraki bir meta-analiz de PDE5 baskılayıcıların IPSS'yi ve sertleşmeyi düzelttiğini, ancak akım hızını değiştirmediğini doğrulamıştır. Tadalafil dahil PDE5 baskılayıcılarla yapılmış, plasebo kontrollü yedi çalışmanın 3.214 hastasında IPSS'deki düzelme 2,8 puan, IIEF puanındaki düzelme 5,5 puan, Qmaks değişimi ise sıfırdır ^[96].

Asyalı erkeklerde yapılan çalışmalar da benzer sonuç vermiştir. Japonya ve Kore'de 610 erkekte IPSS 5 mg ile 6,0, plaseboyla 4,5 puan düşmüştür ^[97]. Çin, Tayvan ve Kore'de hem prostat büyümesi hem sertleşme sorunu olan 909 erkekte düşüş 5,49 ve 4,08 puan, EF puanındaki artış 5,24 ve 1,88 puandır ^[98].

6.4. Sertleşme sorunu da olan erkekler

Hem sertleşme sorunu hem prostat büyümesi olan, cinsel olarak etkin 606 erkekte yapılan 12 haftalık çalışmada iki sorun aynı anda ölçülmüştür. Sonuçlar Tablo 6.2'dedir. 2,5 mg EF puanını anlamlı ölçüde artırmış ama IPSS'de anlamlı düzelme sağlamamıştır ^{[91, 37]}. Bu, ürün bilgisindeki "2,5 mg'ın prostat büyümesindeki etkinliği gösterilmemiştir" ifadesinin dayanaklarından biridir (Bölüm 4.3).

Tablo 6.2. Sertleşme sorunu ve prostat büyümesi birlikte olan erkeklerde günlük 5 mg (12 hafta)

Kaynak: ^[37]. Bütün farklar p < 0,001.

Dört dozun sınandığı bir faz 2-3 çalışmanın sonradan yapılan analizinde, prostat büyümesi ve sertleşme sorunu olan, cinsel olarak etkin 581 erkekte EF puanı 2,5 mg ile 5,4, 5 mg ile 6,8, 10 mg ile 7,9, 20 mg ile 8,2, plaseboyla 2,0 puan artmıştır. Bu düzelme yaşa, kiloya, prostat şikayetinin ağırlığına ve daha önce alfa bloker ya da sertleşme ilacı kullanılıp kullanılmadığına göre farklılık göstermemiştir ^[99]. Doz belirleme çalışmasının sonradan yapılan bir analizi de IPSS düzelmesinin sertleşme sorunu olan ve olmayan erkeklerde benzer olduğunu göstermiştir ^[93].

6.5. Tamsulosinle karşılaştırma

Alfa blokerler, 5-alfa redüktaz baskılayıcılarla birlikte prostat büyümesinin ilaç tedavisinin temelini oluşturur ^[89]. Bu gruptan tamsulosin ile tadalafili aynı çalışmada sınayan uluslararası çalışmaya 511 erkek katılmıştır. 12 haftada IPSS plaseboya göre tadalafille 2,1, tamsulosinle 1,5 puan daha fazla düşmüştür. İki ilaçta da düzelme ilk haftada başlamıştır. Qmaks plaseboya göre tadalafille 2,4 ml/sn, tamsulosinle 2,2 ml/sn artmıştır. Yaşam kalitesi indeksi ve tedavi doyumu yalnızca tadalafille anlamlı ölçüde düzelmiştir. EF puanı tadalafille 4,0 puan artmış, tamsulosinle değişmemiştir (-0,4) ^[100]. Ürün bilgisi aynı çalışmanın IPSS sonuçlarını tadalafil, tamsulosin ve plasebo için -6,3, -5,7 ve -4,2 olarak verir ^[17]. Araştırmacıların vurguladığı önemli bir sınırlama, çalışmanın iki ilacı doğrudan karşılaştıracak güçte tasarlanmamış olmasıdır ^[100].

Cochrane derlemesi, 933 hastalık verilerde PDE5 baskılayıcılar ile alfa blokerlerin IPSS'yi büyük olasılıkla benzer ölçüde düzelttiğini bulmuştur (ortalama fark 0,22 puan, %95 güven aralığı -0,49 ile 0,93, orta kaliteli kanıt) ^[89]. Bu çalışmaların süresi 6-12 haftadır.

İlginç bir bulgu, bu doğrudan karşılaştırmada tadalafille Qmaks artışının anlamlı olmasıdır. Oysa plasebo kontrollü diğer çalışmalarda akım hızı anlamlı değişmemişti (Bölüm 6.3). Bu çalışmaya yalnızca akım hızı düşük (4-15 ml/sn) erkekler alınmıştır ^[100]. Başlangıçta akımı yavaş olan hastalarda küçük bir artışın görülebilir olması bu farkı açıklayabilir. Ancak bu yorum doğrudan sınanmamıştır.

6.6. Diğer prostat ilaçlarıyla birlikte kullanım

Finasteridle

Finasterid, 5-alfa redüktaz baskılayıcı gruptan bir prostat ilacıdır. Prostat hacmi 30 ml ve üstünde olan 695 erkekte, finasterid tedavisine 26 hafta boyunca tadalafil 5 mg ya da plasebo eklenmiştir. IPSS düzelmesi tadalafil-finasterid grubunda 4. haftada 4,0, 12. haftada 5,2, 26. haftada 5,5 puandır. Plasebo-finasterid grubunda bu değerler 2,3, 3,8 ve 4,5 puandır ^[101]. ABD etiketine göre iki grup arasındaki fark 4. haftada 1,7 puandan 26. haftada 1,0 puana gerilemiştir. Tadalafilin 26 haftadan sonraki ek yararı bilinmemektedir ^[37]. Aynı çalışmanın ikincil analizinde, IPSS'de en az 3 puan düzelme sağlayanların oranı 4. haftada %57,0'ye karşı %47,9, 26. haftada ise %71,4'e karşı %70,2'dir. 26. haftadaki fark anlamlı değildir ^[102]. Bu bulgular, tadalafilin ilk haftalarda idrar şikayetlerinde erken bir ek düzelme sağladığını, ama bu ek katkının 26. haftada küçüldüğünü gösterir. Sertleşme üzerindeki katkı ise sürmüştür: sertleşme sorunu da olan 404 erkekte EF puanı 26. haftada tadalafil-finasterid grubunda 4,7 puan artmış, plasebo-finasterid grubunda değişmemiştir (0,0) ^[37]. Ürün bilgisi bu çalışmada yeni bir yan etki görülmediğini, ancak resmi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmadığı için iki ilacın birlikte dikkatle kullanılmasını belirtir ^{[17, 35]}.

Alfa blokerlerle

Bu konuda ürün bilgileri ile kılavuzun yaklaşımı farklıdır. ABD etiketi, prostat büyümesi tedavisinde tadalafilin alfa blokerlerle birlikte kullanılmasını önermez ^[37]. Avrupa ve Türkiye ürün bilgileri, doksazosinle birlikte kullanımı önermez. Tamsulosin ve alfuzosinle sağlıklı gönüllülerde belirgin tansiyon düşüşü bildirilmemiştir, ama bütün alfa blokerlerle, özellikle yaşlılarda, dikkatli olunmasını ve tedaviye en düşük dozla başlanmasını önerir ^{[17, 35]}. Bu etkileşimin farmakolojisi Bölüm 9'da ele alınmıştır.

Avrupa Üroloji Derneği kılavuzu ise, özellikle sertleşmesini de düzeltmek isteyen ve şikayetlerinden rahatsız olan hastalarda alfa bloker ile PDE5 baskılayıcı birleşimini zayıf bir öneriyle önerir. Kılavuz, bu birleşimin IPSS'yi düzelttiğini ama etkinin klinik önemi düşük olduğunu ve hastaya etkinin mütevazı olduğunun söylenmesi gerektiğini belirtir ^[94]. Cochrane derlemesine göre birleşim, tek başına alfa blokere göre IPSS'de küçük bir ek düzelme sağlayabilir (2,56 puan, düşük kaliteli kanıt). Ama yan etkileri de artırabilir (risk oranı 2,81, orta kaliteli kanıt) ^[89]. Tamsulosin ve tadalafil birleşimini inceleyen 12 çalışmalık bir meta-analizde birleşim IPSS, Qmaks ve yaşam kalitesinde her iki ilacın tek başına kullanımından daha iyidir. Yan etkiler de daha sıktır, ancak hiçbir çalışmada ciddi yan etki bildirilmemiştir ^[103]. Zaten alfa bloker kullanan 171 Japon erkekte yapılan çapraz çalışmada, tadalafil eklenmesi ayakta tansiyon testinde düşüşe yol açmamıştır ^[104].

Ürün bilgileriyle kılavuz arasındaki bu fark, iki belgenin farklı amaçlarını yansıtır. Ürün bilgisi, ruhsat otoritesinin değerlendirdiği verilere dayanır. Kılavuz ise sonradan yayımlanan çalışmaları da değerlendirir. Kombinasyona karar vermek, tansiyonu ve diğer ilaçları bilen hekimin işidir.

6.7. Kimde daha az etkili?

İleri yaş: 12 çalışmanın birleşik analizinde, 75 yaş ve üstündeki erkeklerde tadalafil IPSS'yi plasebodan anlamlı ölçüde fazla düzeltmemiştir. 75 yaşın altında ise anlamlı fark vardır. Yazarlar, ileri yaştaki grubun daha fazla hastalığı olduğunu ve daha fazla ilaç kullandığını, bunun etkinliği azaltmış olabileceğini belirtmiştir. Ayrıca bu yaş grubunda hasta sayısının az olduğuna dikkat çekmişlerdir ^[105]. Avrupa ürün bilgisine göre 75 yaşın üstündeki hastalarda baş dönmesi ve ishal daha sık bildirilmiştir ^[17]. Avrupa Üroloji Derneği kılavuzunda da 75 yaş ve üstünde 12. haftada plaseboya üstünlük gösterilemediği belirtilmiştir ^[94].

Kimler daha çok yararlanıyor? Kılavuzun aktardığı bir meta-regresyon analizine göre, PDE5 baskılayıcılardan en çok genç, beden kitle indeksi düşük ve idrar şikayeti daha ağır olan erkekler yararlanmaktadır ^[94]. Depolama şikayetlerinin başlangıçtaki ağırlığı ise tadalafile yanıtı etkilememiştir ^[90].

6.8. Uzun dönem ve bilinmeyenler

Ürün bilgisine göre çalışmalardan birinin açık etiketli uzatma döneminde, 12. haftada görülen IPSS düzelmesi bir yıl daha korunmuştur ^[17]. Avrupa Üroloji Derneği kılavuzu, prostat büyümesinde tadalafilin uzun dönem deneyiminin bir yıllık izlemi olan tek bir çalışmayla sınırlı olduğunu belirtir. Kılavuza göre bir yılın ötesindeki etkinlik ve güvenlik konusunda sonuç çıkarmak zordur. Prostat hacminin küçülmesine ilişkin bilgi sınırlıdır, hastalığın ilerlemesine ilişkin veri yoktur ^[94].

Bu son nokta tadalafili diğer prostat ilaçlarından ayırır. Bu bölümde incelenen çalışmaların hiçbiri, idrar tutulması ya da ameliyat gereksinimi gibi uzun dönem sonuçları ölçmemiştir. Bu nedenle tadalafil, şikayetleri azaltan bir tedavi olarak görülmelidir. Hastalığın seyrini değiştirdiğine ilişkin kanıt yoktur.

6.9. Kanıtın genel değerlendirmesi ve kılavuz önerisi

Cochrane derlemesinin plasebo karşılaştırmasındaki sonucu, prostat büyümesindeki kanıtın en iyi özetidir. 4.293 hastada PDE5 baskılayıcılar IPSS'de küçük bir düzelme sağlayabilir (ortalama fark 1,89 puan, %95 güven aralığı 1,50-2,27). Rahatsızlık indeksindeki düzelme de hafiftir (0,52 puan). Buna karşılık yan etki oranı artabilir: risk oranı 1,42'dir, yani her 1.000 hastada yaklaşık 95 ek yan etki görülür. Kanıtın kalitesi "düşük" olarak derecelendirilmiştir ve çalışmalar 6-12 haftayla sınırlıdır ^[89].

Bu verilere karşın Avrupa Üroloji Derneği kılavuzunda, orta ve ağır idrar şikayeti olan erkeklerde, sertleşme sorunu olsun olmasın, PDE5 baskılayıcıların kullanılması güçlü öneriyle yer almaktadır. Kılavuzda, erkek idrar şikayetlerinde ruhsatı olan tek PDE5 baskılayıcının günde bir kez 5 mg tadalafil olduğu da belirtilir ^[94]. Kılavuz, küçük bir ortalama etkiye karşın neden güçlü öneri verdiğini bu bölümde ayrıntılandırmaz. Olası bir açıklama, tadalafilin sıklıkla birlikte görülen iki sorunu tek tabletle tedavi etmesi ve alfa blokerlerle karşılaştırılabilir düzelme sağlamasıdır (Bölüm 6.4 ve 6.5).

Ürün bilgilerine göre tedaviye başlamadan önce iki koşul yerine getirilmelidir. Hasta prostat kanseri açısından incelenmeli ve kalp-damar durumu dikkatle değerlendirilmelidir ^{[17, 35]}. Hasta bilgilendirme metnine göre prostat kanseri ve prostat büyümesi aynı belirtilere yol açabilir ^[17]. Bu nedenle idrar şikayeti olan bir erkeğin muayene olmadan ilaç kullanmaya başlaması kanserin gözden kaçmasına yol açabilir.

6.10. Özet

• Günde bir kez 5 mg tadalafil, prostat büyümesine bağlı idrar şikayetlerinde AB, ABD ve Türkiye'de ruhsatlıdır. 2,5 mg'ın bu kullanımda etkinliği ruhsat düzeyinde gösterilmemiştir.
• IPSS'deki düzelme 12 haftada 4,8-6,3 puandır. Plaseboya göre ek yarar ortalama yaklaşık 2 puandır. Etki ilk haftada başlar ve depolama ile boşaltma şikayetlerini benzer oranda azaltır.
• Etki sertleşmedeki düzelmeden büyük ölçüde bağımsızdır ve sertleşme sorunu olan ve olmayan erkeklerde benzerdir.
• Tamsulosinle benzer düzelme sağlar ve ondan farklı olarak sertleşmeyi de düzeltir. Plasebo kontrollü çalışmaların çoğunda idrar akım hızını anlamlı ölçüde artırmamıştır.
• Finasteride eklendiğinde idrar şikayetlerinde erken bir yarar sağlar, ancak bu yarar 26 haftada küçülür. Sertleşmeye katkısı sürer.
• Alfa blokerlerle birlikte kullanım ABD etiketinde önerilmez. AB ve Türkiye ürün bilgilerinde doksazosinle önerilmez, diğerleriyle dikkat gerektirir. Avrupa Üroloji Derneği kılavuzu birleşimi seçilmiş hastalarda zayıf öneriyle önerir.
• 75 yaş ve üstünde plaseboya üstünlük gösterilememiştir. Uzun dönem verisi bir yılla sınırlıdır. Prostat hacmi ve hastalığın ilerlemesi üzerine etkisi bilinmemektedir.

Bölüm 7

7Sertleşme ve prostat dışındaki kullanım alanları

7.1. Akciğer atardamar tansiyonu

Hastalık ve gerekçe

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), akciğer atardamarlarındaki basıncın kalıcı olarak yükseldiği, tedavi edilmezse sağ kalp yetmezliğine ve ölüme yol açan bir hastalıktır. Akciğer tansiyonu, nedenine göre beş gruba ayrılır. PAH birinci gruptur. Diğer gruplar sol kalp hastalığına, akciğer hastalıklarına ya da düşük oksijene, akciğer damarlarındaki süreğen pıhtılara ve belirsiz ya da çok etkenli nedenlere bağlı akciğer tansiyonudur ^[106]. PDE5 baskılayıcılar akciğer damarlarını genişletir ve damar duvarındaki hücre çoğalmasını baskılar ^[106]. PDE5, akciğer damarlarında bol bulunan bir enzimdir (Bölüm 3.2).

PHIRST çalışması

Tadalafilin PAH'daki ruhsatı, 405 hastanın katıldığı 16 haftalık PHIRST çalışmasına dayanır. Hastalar ya daha önce tedavi almamıştı ya da zaten bosentan kullanıyordu. Hastalar plasebo ya da günde bir kez 2,5, 10, 20 veya 40 mg tadalafil grubuna ayrılmıştır. Asıl ölçüt altı dakikada yürünen mesafedir. Mesafe dozla birlikte artmış, ancak önceden belirlenen anlamlılık düzeyine yalnızca 40 mg ulaşmıştır. 40 mg'ın plaseboya göre ortalama etkisi 33 metredir (%95 güven aralığı 15-50 m). 40 mg, klinik kötüleşmeye kadar geçen süreyi uzatmış, kötüleşme sıklığını %68 azaltmış ve sağlıkla ilgili yaşam kalitesini iyileştirmiştir. Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıfındaki değişim ise anlamlı değildir ^[52].

Sonuçlar bosentan kullanımına göre farklıdır. Daha önce tedavi almamış hastalarda 40 mg'ın etkisi 44 metre, bosentana eklendiğinde 23 metredir. İkinci değerin güven aralığı sıfırı içerir (-2 ile 48 m) ^[52]. Ön planlı alt grup analizinde, tedavi almamış hastalarda klinik kötüleşme 40 mg ile %5, plaseboyla %22 oranında görülmüştür. Yazarlar, tadalafilin bosentana eklendiğinde iyi tolere edildiğini, ama ek yararı kanıtlamak için verilerin yetersiz olduğunu belirtmiştir ^[107].

Başlangıçtan birlikte tedavi (AMBITION)

PAH tedavisinde nitrik oksit yolunu hedefleyen PDE5 baskılayıcıların yanı sıra endotelin reseptör antagonistleri ve prostasiklin yolunu hedefleyen ilaçlar kullanılır ^[52]. AMBITION çalışması, daha önce tedavi almamış, fonksiyonel sınıf II-III olan 500 hastada, başlangıçtan itibaren ambrisentan (10 mg) ile tadalafilin (40 mg) birlikte kullanılmasını, her birinin tek başına kullanımıyla karşılaştırmıştır. Asıl ölçüt ilk klinik başarısızlık olayıdır: ölüm, PAH kötüleşmesi nedeniyle hastaneye yatış, hastalığın ilerlemesi ya da uzun dönemde yetersiz klinik yanıt. Bu olay birleşik tedavide %18, yalnız ambrisentanda %34, yalnız tadalafilde %28 oranında görülmüştür. Birleşik tedavide risk, iki tek ilaç grubunun toplamına göre yarıya inmiştir (risk oranı 0,50, %95 güven aralığı 0,35-0,72). 24. haftada yürüme mesafesi birleşik tedavide ortanca 49 metre, tek ilaç gruplarında 24 metre artmıştır. Bacaklarda şişlik, baş ağrısı, burun tıkanıklığı ve kansızlık birleşik tedavide daha sık görülmüştür. Çalışmayı Gilead Sciences ve GlaxoSmithKline finanse etmiştir ^[108].

Macitentan ve tadalafilin tek tablette birleşimi

A DUE çalışmasında, macitentan 10 mg ve tadalafil 40 mg içeren tek tablet, her iki ilacın tek başına kullanımıyla 187 hastada karşılaştırılmıştır. 16. haftada akciğer damar direnci, sabit birleşimle macitentana göre %29, tadalafile göre %28 daha fazla azalmıştır. Tedaviyi bırakmaya yol açan yan etkiler, ciddi yan etkiler ve kansızlık, tansiyon düşüklüğü ve ödem birleşimde daha sık görülmüştür. Birleşim grubunda üç hasta ölmüş, bu ölümler tedaviyle ilişkili bulunmamıştır ^[109]. Bu sabit birleşim (Opsynvi 10 mg/40 mg) Türkiye'de e-reçete listesinde aktif ürün olarak yer almaktadır ^[48].

Kanıtın bütünü

Akciğer tansiyonunda PDE5 baskılayıcıları inceleyen Cochrane derlemesi 36 çalışmayı ve 2.999 hastayı içerir. Bu çalışmaların 19'u PAH hastalarındadır. PAH hastalarında PDE5 baskılayıcılarla fonksiyonel sınıfın düzelme olasılığı daha yüksektir (odds oranı 8,59). Yürüme mesafesi plaseboya göre 48 metre daha fazladır. Ortalama 14 haftalık sürede ölüm riski de daha düşüktür. Bir ek ölümü önlemek için tedavi edilmesi gereken hasta sayısı 32'dir. Derleme bu sonuçların kanıt kesinliğini "yüksek" olarak derecelendirmiştir. Baş ağrısı, sindirim şikayetleri, yüz kızarması ve kas-eklem ağrıları daha sıktır ^[106]. Derleme farklı PDE5 baskılayıcıların çalışmalarını birlikte değerlendirdiği için bu sayılar yalnızca tadalafile ait değildir.

Doz, ürünler ve Türkiye

AB'de Adcirca adıyla ruhsatlı ürünün endikasyonu, yetişkinlerde Dünya Sağlık Örgütü fonksiyonel sınıf II ve III PAH'da egzersiz kapasitesini artırmaktır. 2 yaş ve üzeri çocuklarda da sınıf II ve III için ruhsatlıdır. Yetişkinlerde ve 40 kg ve üzerindeki çocuklarda doz günde bir kez 40 mg'dır (iki 20 mg'lık tablet). 40 kg'ın altındaki çocuklarda doz günde bir kez 20 mg'dır. Bu çocuklar için 2 mg/ml'lik ağızdan süspansiyon da vardır ^[110]. Türkiye'de e-reçete listesinde 60 tabletlik 20 mg'lık tadalafil kutuları bulunmaktadır ^[48]. Bunlardan birinin Türkiye kısa ürün bilgisi, yetişkinlerde endikasyonu fonksiyonel sınıf II, III ve IV PAH olarak tanımlar. Çocuklarda endikasyon AB'deki gibi sınıf II ve III ile sınırlıdır. Doz AB'deki ile aynıdır ve tedavinin yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılması gerekir ^[111]. Türkiye ile AB arasındaki bu endikasyon farkı, Bölüm 4'te gösterilen formülasyon farklarına benzer biçimde, ülkeye özgü ürün bilgisinin okunmasının önemini gösterir.

Çocuklardaki etkinlik kanıtı sınırlıdır. Endotelin reseptör antagonisti kullanan çocuklarda 24 haftalık plasebo kontrollü faz 3 çalışmanın hedefi 134 hastaydı. Hasta bulmadaki güçlükler nedeniyle çalışma 35 hastayla tamamlanmış ve istatistiksel karşılaştırma yapılamamıştır. Yürüme mesafesi tadalafille 60,5, plaseboyla 36,6 metre artmıştır ^[112]. Çocuklardaki ruhsat, büyük ölçüde farmakokinetik verilere dayanır. Yetişkin ve çocuk verileriyle kurulan model, 2-18 yaş arası çocuklarda benzer dozlarla yetişkinlerdekine benzer kan düzeylerine ulaşıldığını göstermiştir ^[113].

Kalp yetmezliğine bağlı akciğer tansiyonunda olumsuz sonuç

Kalbin kasılma gücü korunmuş kalp yetmezliği olan ve akciğer tansiyonu gelişen hastalarda (birleşik kapiller sonrası ve öncesi akciğer tansiyonu) yapılan PASSION çalışması, tadalafilin sınırlarını gösterir. Çalışma 372 hasta hedeflemiş, ama ilaç tedarikindeki bir sorun nedeniyle 125 hastayla erken sonlandırılmıştır. Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış ya da ölüm, plaseboda %32, tadalafilde %27 hastada görülmüş ve fark anlamlı bulunmamıştır (risk oranı 1,02). Tüm nedenlere bağlı ölümde ise tadalafil grubunda olası bir artış sinyali vardır (risk oranı 5,10, %95 güven aralığı 1,10-23,69). Yazarlar bu hasta grubunda tadalafil kullanımını desteklemediklerini belirtmiştir ^[114]. Cochrane derlemesi de sol kalp hastalığına bağlı akciğer tansiyonundaki verilerin kalitesini düşük bulmuştur ^[106]. Bu sonuçlar, PAH'daki yararın her tür akciğer tansiyonuna genellenemeyeceğini gösterir.

7.2. Yüksek irtifa akciğer ödemini önleme

Yüksek irtifa akciğer ödemi, yüksekte oksijen azaldığında akciğer damarlarının aşırı daralması, akciğerlerde nitrik oksit azalması ve akciğer keseciklerinden sıvı geri emiliminin bozulmasıyla gelişir. Daha önce bu ödemi geçirmiş 29 yetişkinde yapılan çift kör çalışmada katılımcılar 24 saat içinde 4.559 metreye çıkmış ve orada iki gece kalmıştır. Tırmanış ve konaklama boyunca günde iki kez tadalafil 10 mg, deksametazon 8 mg ya da plasebo almışlardır. Akciğer ödemi plasebo alan 9 kişinin 7'sinde, tadalafil alan ve çalışmayı sürdüren 8 kişinin 1'inde gelişmiş, deksametazon alan 10 kişinin hiçbirinde gelişmemiştir. Tadalafil alan iki katılımcı varışta ağır dağ hastalığı nedeniyle çalışmadan çıkmıştır. Tadalafil akut dağ hastalığını azaltmamış, deksametazon ise azaltmıştır. Akciğer atardamar basıncındaki artış tadalafille plasebodan daha az olmuştur ^[115].

Bu, çok küçük ve tek bir çalışmadır. Tadalafilin bu kullanım için ruhsatı yoktur. Akut dağ hastalığını önlemediği ve iki katılımcının ağır dağ hastalığı nedeniyle çalışmadan çıktığı da göz önüne alınmalıdır. Kişisel kararlar için dağ hekimliği uzmanına danışılmalıdır.

7.3. Raynaud fenomeni

Raynaud fenomeni, soğukta ya da stresle parmak damarlarının aşırı daralmasıdır. Sistemik skleroz gibi bağ dokusu hastalıklarında ağır seyredebilir ve parmak yaralarına yol açabilir. Sistemik sklerozu olan 20 erkekte yapılan açık etiketli bir çalışmada, 12 hafta günde 10 mg tadalafil Raynaud ataklarının sayısını ve şiddet puanını azaltmıştır. Damar daraltıcı iki hormonun (adrenomedüllin ve endotelin-1) kan düzeyleri de düşmüştür ^[116]. Sistemik sklerozda Raynaud tedavilerini inceleyen bir sistematik derleme, tadalafili kalsiyum kanal blokerleri, prostanoidler ve bosentanla birlikte en yüksek öneri düzeyinde değerlendirmiştir. Ancak aynı derlemeye göre incelenen çalışmalar az sayıda, küçük ve kısa sürelidir. Mevcut kanıt kesin bir sonuç vermemektedir ^[117]. Tadalafilin bu kullanım için ruhsatı yoktur.

7.4. Duchenne kas distrofisinde olumsuz sonuç

Duchenne kas distrofisi, erkek çocuklarda kasların giderek güçsüzleştiği kalıtsal bir hastalıktır. Duchenne'li 10 çocukta yapılan küçük bir çalışma, egzersiz sırasında kaslara giden kan akımının yetersiz olduğunu ve tek doz tadalafil ya da sildenafilin bu yetersizliği doza bağlı olarak giderdiğini göstermiştir ^[118]. Bu umut verici bulgu üzerine yapılan faz 3 çalışmada, kortikosteroid kullanan 7-14 yaş arası 331 çocuk 48 hafta boyunca kilo başına iki farklı dozda tadalafil ya da plasebo almıştır. Altı dakikalık yürüme mesafesi plaseboda 51,0, düşük dozda 64,7, yüksek dozda 59,1 metre azalmıştır. Farklar anlamlı değildir. İkincil ölçütlerde de etki görülmemiştir ^[119]. Avrupa ürün bilgisinde de bu çalışmada etkinlik kanıtı bulunmadığı yer alır ^[17]. Bu örnek, mekanizma çalışmalarından ve küçük denemelerden elde edilen olumlu bulguların büyük, kontrollü çalışmalarda doğrulanamayabileceğini gösterir.

7.5. Erken boşalma

PDE5 baskılayıcılar erken boşalmada ruhsat dışı olarak reçete edilmektedir. 15 randomize çalışmayı birleştiren meta-analize göre PDE5 baskılayıcılar, vajina içinde boşalmaya kadar geçen süreyi plasebodan anlamlı ölçüde fazla uzatmaktadır. SSRI'larla aralarında fark yoktur ve SSRI'ya eklendiklerinde tek başına SSRI'dan daha etkilidir. Ancak çalışmaların çoğunun yöntem kalitesi belirsizdir ve sonuçlar arasında yüksek tutarsızlık vardır ^[120]. Yalnız plasebo kontrollü yedi çalışmayı (471 hasta) birleştiren daha yeni bir meta-analiz de PDE5 baskılayıcıların boşalma süresini (ortalama fark 2,60, %95 güven aralığı 1,85-3,36) ve cinsel doyumu artırdığını, ama yan etkilerin de daha sık olduğunu bulmuştur ^[121]. Bu meta-analizler farklı PDE5 baskılayıcıları birlikte değerlendirmiştir. Tek çalışmaya dayanan karşılaştırmaların bir kısmı, örneğin davranış tedavisi, lidokain jel ve tramadolle karşılaştırmalar, yalnızca sildenafile aittir ^[120]. Bu nedenle sonuçlar tadalafile doğrudan aktarılamaz.

7.6. Gebelikte bebeğin büyüme geriliği

Plasenta yetersizliğine bağlı ağır ve erken başlayan büyüme geriliğinde, plasentanın kanlanmasını artırmak amacıyla nitrik oksit yolunu etkileyen ilaçlar araştırılmıştır. 2023 tarihli Cochrane derlemesi bu konudaki sekiz çalışmayı (679 kadın) değerlendirmiştir. Tadalafille Japonya'da yapılmış tek bir çalışma (87 kadın) vardır. Bu çalışmaya göre tadalafilin toplam ölüm, bebeğin anne karnında ölümü ve doğumdan sonraki ölüm üzerine etkisi az olabilir ya da hiç olmayabilir. Kanıtın kesinliği düşüktür. Sildenafil çalışmalarında (5 çalışma, 516 kadın) ise toplam ölüm üzerine etki bulunmamış, doğumdan sonraki ölümde belirsiz bir artış görülmüştür ^[122]. Tadalafilin gebelikte kullanımı bu derlemenin sonuçlarıyla desteklenmemektedir. Cialis'in kadınlarda kullanım endikasyonu yoktur ^[17].

7.7. Erkek doğurganlığı

Tadalafilin sperm ve üreme hormonları üzerine etkileri Bölüm 3.7'de ele alınmıştır. Avrupa ürün bilgisine göre günlük 10 mg ve 20 mg ile 6-9 ay süren üç çalışmanın ikisinde sperm sayısında ve yoğunluğunda azalma görülmüş, ancak bu azalmanın klinik önemi düşük bulunmuştur ^[17]. PDE5 baskılayıcıların erkek üremesi üzerine etkisini inceleyen 2023 tarihli bir derleme, bu ilaçların genel olarak sperm hareketliliğini artırdığını, diğer sperm özellikleri ve hormonlarda sonuçların değişken olduğunu bildirmiştir. Derlemeye göre en iyi kontrol edilmiş çalışmalar sperm kalitesinde değişiklik göstermemektedir. Derleme ayrıca bu ilaçların yardımla üreme işlemleri sırasında geçici sertleşme ya da boşalma sorunu yaşayan erkeklerde yararlı bir rol oynadığını belirtir ^[123]. Tadalafil doğurganlık tedavisi için ruhsatlı değildir.

7.8. Diğer araştırma alanları

Tadalafilin bunama, Alzheimer hastalığı ve kalp-damar olayları üzerine olası etkilerini inceleyen gözlemsel çalışmalar vardır. Bu çalışmalar tedavi değil, güvenlik ve risk bağlamında Bölüm 9'da değerlendirilmiştir. Gözlemsel verilerde ilacı kullananlar ile kullanmayanlar arasındaki sağlık farkları sonuçları yanıltabilir ^[124]. Bu nedenle bu çalışmalardan bir kullanım önerisi çıkarılamaz.

7.9. Özet

Kaynaklar metinde verilmiştir.

Bölüm 8

8Cialis, Viagra ve diğer PDE5 baskılayıcılarının karşılaştırması

8.1. Dört ilaç arasındaki farmakolojik farklar

Sildenafil, tadalafil, vardenafil ve avanafil, ABD'de FDA ve Avrupa'da EMA tarafından sertleşme sorunu için onaylanmıştır ^[125]. Dördü de aynı mekanizmayla çalışır: cinsel uyarıyla salınan nitrik oksidin oluşturduğu cGMP'nin parçalanmasını engeller. Ürün bilgilerine göre hiçbiri cinsel uyarı olmadan etkili olmaz ^{[17, 126, 127]}. Aralarındaki farklar emilim hızında, etki süresinde, yemekle etkileşimde ve diğer PDE türlerine karşı seçicilikte ortaya çıkar (Tablo 8.1).

Tablo 8.1. AB'de ruhsatlı PDE5 baskılayıcıların ürün bilgisine göre temel özellikleri (ihtiyaç halinde kullanım)

Kaynaklar: sildenafil ^[126], tadalafil ^[17], vardenafil ^[127], avanafil ^[128]. Tadalafilin seçicilik değeri Bölüm 3.3'tedir.

Tablodan çıkan üç farmakolojik sonuç vardır.

Etki süresi: Tadalafilin yarı ömrü sildenafil ve vardenafilin yaklaşık dört katıdır. Bunun sonucu, etkinin 36 saate kadar sürmesidir (Bölüm 5.3). Sildenafilin ürün bilgisine göre ise sildenafil, cihazla ölçülen bir çalışmada dozdan 4-5 saat sonra da cinsel uyarıya yanıt olarak sertleşme sağlayabilmiştir ^[126]. Avanafilin yarı ömrü geniş bir aralıktadır (6-17 saat) ^[128].

Başlangıç: Avanafil en hızlı emilen ilaçtır. Ürün bilgisine göre 200 mg avanafil, cihazla ölçülen bir çalışmada bazı erkeklerde 20. dakikada penetrasyona yeterli sertlik sağlamıştır ^[128]. Vardenafil için bu süre bazı erkeklerde 15 dakikadır ve grup yanıtı 25. dakikada plasebodan anlamlı biçimde ayrılmıştır ^[127]. Sildenafilde aç karnına yapılan bir ölçümde yeterli sertliğe ulaşma süresi ortanca 25 dakika (12-37 dakika) bulunmuştur ^[126]. Tadalafilde ev ortamındaki kronometreli çalışmada plaseboyla anlamlı fark 16. dakikada başlamıştır (Bölüm 5.3). Bu çalışmalar farklı yöntemlerle yapıldığı için süreler birbiriyle doğrudan karşılaştırılamaz.

Yemek: Dört ilaç arasında emilimi yemekten etkilenmeyen tek ilaç tadalafildir ^[17]. Diğer üçünde yağlı yemek kandaki en yüksek düzeye ulaşmayı geciktirir ve bu düzeyi düşürür. Sildenafil ve vardenafilin ürün bilgileri, ilaç yemekle alındığında etkinin daha geç başlayabileceğini belirtir ^{[126, 127]}.

Seçicilik: PDE6'ya karşı seçicilik, renk görme değişikliği gibi görme yan etkileriyle ilgilidir. Sildenafilin PDE6'ya seçiciliği yaklaşık 10 kattır. Ürün bilgisine göre 100 mg sildenafilden 1 saat sonra hafif ve geçici renk ayırt etme değişiklikleri saptanmış, 2 saat sonra bu etki kaybolmuştur ^[126]. Tadalafil PDE6'ya karşı çok daha seçicidir. Ancak PDE11 üzerinde bir miktar etkisi vardır. Bunun klinik anlamı Bölüm 3.3'te tartışılmıştır.

8.2. Doğrudan karşılaştırma çalışmaları

Etkinlik

Tadalafil ile sildenafili doğrudan karşılaştıran 16 çalışmanın meta-analizinde iki ilacın etkinliği ve toplam yan etki oranları benzer bulunmuştur. Tadalafil psikolojik sonuçları sildenafile göre anlamlı ölçüde daha fazla iyileştirmiştir. Tedaviye bağlılık ve devam oranlarında fark yoktur. Kas ağrısı ve sırt ağrısı tadalafilde, yüz kızarması sildenafilde daha sıktır ^[129].

Daha önce hiç PDE5 baskılayıcı kullanmamış 367 erkekte yapılan açık etiketli çapraz çalışmada hastalar sırayla 12'şer hafta sildenafil ve tadalafil kullanmıştır. Her dönemde önce sekiz hafta en uygun doz aranmıştır: sildenafil 25, 50 ya da 100 mg, tadalafil ise 10 ya da 20 mg. EF puanı başlangıçta 14,2'dir. Puan sildenafille 23,9'a, tadalafille 24,3'e çıkmıştır. Fark anlamlı değildir (p = 0,08). Başarılı ilişki oranı sildenafille %72, tadalafille %77'dir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p = 0,003) ^[130]. Ancak ortalama 5 yüzde puanlık bir fark, Bölüm 5.1'de anlatılan klinik eşikler açısından küçüktür.

Tercih

Aynı çalışmada her iki ilacı da kullanan 291 erkeğin %71'i uzatma döneminde tadalafili, %29'u sildenafili seçmiştir ^[130]. Bu çalışmanın sonradan yapılan analizi, hangi hastanın hangi ilacı tercih edeceğini önceden gösteren bir başlangıç özelliği bulamamıştır. Tercihle ilişkili etkenler şunlardır: seçilen doz, zaman baskısıyla ilgili kaygının azalması, ilişki doyumundaki düzelme, yan etkilerin hafifliği, ilişki girişimlerinin sıklığı ve sertleşmenin sertliğinden duyulan memnuniyet ^[131].

Çift kör bir çapraz çalışmada ise 219 hasta, her ilacın kendi kullanım talimatıyla birlikte sildenafil 50 mg ya da tadalafil 20 mg almıştır. Kör tasarımı korumak için iki ilacın farklı talimatlarına uygun plasebo kolları kullanılmıştır. Değerlendirilebilen 181 hastanın %73'ü uzatma döneminde tadalafili seçmiştir ^[132]. Bu çalışmanın tasarımında, sonuçları yorumlarken göz önüne alınması gereken iki nokta vardır. Birincisi, tadalafilin en yüksek dozu (20 mg) sildenafilin başlangıç dozuyla (50 mg) karşılaştırılmıştır. İkincisi, sildenafil kullananların doz artırma isteği her dönemde ve her ülkede hastaların %35'iyle sınırlandırılmıştır. Yazarlar bu sınırı, gerçek yaşamdaki doz kullanım düzenini taklit etmek için koyduklarını belirtmiştir ^[132]. Yine de bu düzen, sildenafilin tam dozda değerlendirilmediği anlamına gelir.

Eşlerin tercihini soran çalışmada (100 çift, açık etiketli) kadınların %79,2'si tadalafili, %15,6'sı sildenafili tercih etmiştir. Tadalafili seçenler daha rahat, daha az baskı altında ve daha kendiliğinden bir cinsel yaşamı gerekçe göstermiştir. Sildenafili seçenler ise doyumu ve eşlerindeki ilaç etkinliğini öne çıkarmıştır ^[86] (Bölüm 5.8).

8.3. Ağ meta-analizlerinin sonuçları neden farklı?

Dört ilacı aynı anda karşılaştıran büyük randomize çalışma yoktur. Bu nedenle karşılaştırmaların çoğu, her ilacın plaseboyla karşılaştırıldığı çalışmaları dolaylı olarak birleştiren ağ meta-analizlerine dayanır. Bu analizlerin sonuçları Tablo 8.2'de özetlenmiştir.

Tablo 8.2. PDE5 baskılayıcıları karşılaştıran ağ meta-analizleri

Kaynaklar: ^{[133, 134, 135, 125]}.

Tablodaki çelişkiler birkaç nedenle açıklanabilir. Analizler farklı çalışmaları almış, farklı sonuç ölçütleri seçmiş ve dozları farklı biçimlerde ele almıştır. Yuan 2013, doz farklılıklarını düzelttikten sonra da aynı sonuca ulaştığını bildirmiştir ^[133]. Salonia 2026 ise yalnız ihtiyaç halindeki dozları alıp her dozu ayrı değerlendirmiş ve ölçüt olarak "normal" sertleşmeye (IIEF 26 ve üzeri) ulaşmayı kullanmıştır ^[125]. Madeira 2021'de sildenafilin en düşük dozunun (25 mg) en etkili çıkması, farmakolojik olarak beklenen doz-yanıt ilişkisiyle uyuşmaz ^[135]. Bu tür sonuçlar, dolaylı karşılaştırmalarda küçük çalışmaların ve çalışmalar arası farklılıkların sıralamayı nasıl etkileyebileceğini gösterir. Bu yorum analizin yazarlarına değil, bu derlemeye aittir.

Bu analizlerden çıkarılabilecek sağlam sonuçlar şunlardır:

• Dört ilacın hepsi plasebodan belirgin biçimde etkilidir.
• Sildenafil ve tadalafil, analizlerin hepsinde en etkili ilaçlar arasındadır. Aralarındaki sıralama analize göre değişir.
• Avanafil iki analizde daha az etkili bulunmuştur ^{[133, 135]}.
• Tadalafilin yan etki oranı iki analizde en düşüktür ^{[134, 125]}. Bir analizde ilaçlar arasında belirgin bir güvenlik farkı bulunmamıştır ^[133].

8.4. Yan etkilerin niteliği

İlaçlar arasındaki fark, yan etki sıklığından çok yan etkilerin türündedir. Tadalafilde kas ağrısı ve sırt ağrısı daha sık, yüz kızarması daha seyrektir ^[129]. ABD etiketine göre tadalafile bağlı sırt ve kas ağrısı genellikle dozdan 12-24 saat sonra başlar ve çoğunlukla 48 saat içinde geçer ^[37] (Bölüm 9). Sildenafilin yüksek dozunda görme bozuklukları, vardenafilde burun tıkanıklığı daha sıktır ^[135]. Bu farklar, bir ilacın yan etkisinden rahatsız olan hastanın başka bir ilaca geçmesinin mantıklı olabileceğini gösterir.

8.5. Hangi hasta için hangi ilaç?

Kanıtlar bir ilacın her hasta için üstün olduğunu göstermez. Klinik pratikte seçimi belirleyen başlıca etkenler şunlardır:

• İlişki düzeni: Hafta sonu ya da birkaç gün içinde tekrarlanan ilişkiler için tadalafilin uzun etkisi, sık ilişkiler için günlük düşük doz uygun olabilir. Seyrek ve planlı ilişkilerde kısa etkili ilaçlar yeterli olabilir.
• Hız gereksinimi: İlişkiden kısa süre önce ilaç almak isteyenlerde avanafilin hızlı emilimi bir seçenektir. Ancak dolaylı karşılaştırmalarda etkinliği daha düşük bulunmuştur.
• Yemek alışkanlığı: Yemekten sonra ilaç alan hastalarda tadalafilin emilimi etkilenmez.
• Eşlik eden prostat büyümesi: Hem sertleşme sorunu hem idrar şikayeti olan erkeklerde günlük 5 mg tadalafil iki soruna birlikte etki eder (Bölüm 6).
• Yan etki profili: Yan etkilerin türü ilaçlar arasında farklı olduğundan (Bölüm 8.4), bir ilacın yan etkisinden rahatsız olan hasta hekimiyle başka bir ilaca geçmeyi konuşabilir.
• Maliyet: Türkiye'de ilaçlar ve eşdeğerleri arasındaki fiyat farkları Bölüm 11'de ele alınmıştır.

Bu etkenler yalnızca ruhsatlı kullanım ve kontrendikasyonlar (örneğin nitrat kullanımı, Bölüm 9) göz önüne alındıktan sonra anlam taşır. Hangi ilacın seçileceğine, hastanın sağlık durumunu bilen hekim karar verir.

8.6. Özet

• Dört PDE5 baskılayıcının mekanizması aynıdır. Tadalafili farmakolojik olarak ayıran özellikler uzun yarı ömür, yemekten etkilenmeyen emilim ve PDE6'ya yüksek seçiciliktir.
• Tadalafil, günlük düşük doz ve prostat büyümesi ruhsatı olan tek ilaçtır.
• Doğrudan karşılaştırmalarda tadalafil ve sildenafilin etkinliği benzerdir. Hasta ve eş tercih çalışmaları tadalafili öne çıkarır, ama tasarımları tadalafilin lehine olabilir.
• Ağ meta-analizleri "en etkili" ilaç konusunda farklı sonuçlar vermiştir. Ortak bulgu, tadalafilin yan etki oranının en düşükler arasında olmasıdır.
• Seçim, hastanın ilişki düzenine, yan etkilere, eşlik eden hastalıklara ve maliyete göre yapılır.

Bölüm 9

9Cialis'in yan etkileri, güvenliliği ve etkileşimleri

9.1. Genel yan etki profili

Klinik çalışmalardaki sıklık

ABD etiketindeki plasebo kontrollü çalışmalar, yan etkilerin sıklığını kullanım biçimine ve doza göre ayrı ayrı verir (Tablo 9.1). İhtiyaç halinde kullanımın sekiz ana çalışmasında yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı 10 ya da 20 mg alanlarda %3,1, plasebo alanlarda %1,4'tür. Günlük kullanımın üç çalışmasında bu oranlar %4,1 ve %2,8, prostat büyümesi çalışmalarında %3,6 ve %1,6'dır ^[37].

Tablo 9.1. Plasebo kontrollü çalışmalarda en sık yan etkiler (ABD etiketi)

Plasebo sütunu, karşılaştırılan çalışmalardaki plasebo oranlarının aralığıdır. Günlük 5 mg için ED sütunu 12 haftalık üç çalışmayı (n=304), BPH sütunu prostat büyümesinin üç çalışmasını (n=581) gösterir. "-": o tabloda bu yan etki %1'in altında ya da plaseboyla aynı sıklıktadır. Kaynak: ^[37].

Avrupa ürün bilgisine göre en sık yan etkiler baş ağrısı, hazımsızlık, sırt ağrısı ve kas ağrısıdır. Bunların sıklığı dozla artar. Yan etkiler geçici ve genellikle hafif ya da orta şiddettedir. Günlük kullanımda baş ağrılarının çoğu tedavinin ilk 10-30 gününde görülür ^[17]. Yani günlük kullanıma başlayan bir hastada ilk haftalardaki baş ağrısı çoğunlukla zamanla azalır.

Tablodan iki sonuç çıkar. Birincisi, günlük 5 mg'ın yan etki oranları ihtiyaç halindeki 20 mg'ın yaklaşık yarısı ya da daha azıdır. Günlük kullanımda kanda sürekli bir düzey olsa da bu düzey, tek bir 20 mg dozdan sonraki en yüksek düzeyden düşüktür (Bölüm 3.4). İkincisi, burun tıkanıklığı ve yüz kızarması gibi damar genişlemesine bağlı yan etkiler tadalafilde seyrektir (%3). Bu, sildenafille yapılan karşılaştırmalardaki "tadalafilde yüz kızarması daha az" bulgusuyla uyumludur (Bölüm 8.4).

Uzun süreli kullanımda

İhtiyaç halinde tadalafilin 1.173 erkekte 18-24 ay kullanıldığı açık etiketli çalışmada en sık yan etkiler baş ağrısı (%15,8), hazımsızlık (%11,8), burun-boğaz enfeksiyonu (%11,4) ve sırt ağrısıdır (%8,2). Yan etki nedeniyle bırakma oranı %6,3'tür ve tek bir yan etki için bu oran %1'in altındadır. Ciddi yan etkiler hastaların %8,6'sında görülmüş, ama bunların tadalafille tutarlı bir ilişkisi bulunmamıştır. Çalışma sırasında dört hasta ölmüş, ölümlerin hiçbiri tadalafile bağlanmamıştır. Laboratuvar değerlerinde, kalp elektrosunda ve yaşamsal bulgularda tadalafile bağlanabilecek anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır. Tadalafil karaciğer hasarı, kan hücrelerinde azalma ya da böbrek işlev bozukluğuyla ilişkili bulunmamıştır ^[87]. Günlük 5 mg'ın bir ve iki yıllık uzatma çalışmalarında da ilaca bağlı ciddi yan etki görülmemiştir ^[67].

Avrupa ürün bilgisi, günlük kullanımda plaseboya göre biraz daha sık kalp elektrosu değişikliği (çoğunlukla kalp hızının yavaşlaması, sinüs bradikardisi) bildirmiştir. Bu değişikliklerin çoğu bir yan etkiyle ilişkili değildir ^[17].

Seyrek ama ciddi yan etkiler

Avrupa ürün bilgisi, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası raporlarda görülen seyrek yan etkileri de sıralar. Bunlar arasında inme, bayılma, geçici iskemik atak, nöbet, geçici bellek kaybı, görme alanı kaybı, NAION, retina damar tıkanması, ani işitme kaybı, kalp krizi, kararsız göğüs ağrısı, ventriküler aritmi, ani kalp ölümü, Stevens-Johnson sendromu, priapizm, penis kanaması ve meniye kan karışması vardır. Ürün bilgisine göre kalp-damar olaylarının görüldüğü hastaların çoğunda önceden kalp-damar risk etkenleri vardır. Bazı olaylar yalnızca pazarlama sonrası raporlarda bildirilmiş, plasebo kontrollü çalışmalarda görülmemiştir ^[17]. Kendiliğinden yapılan bildirimlere dayanan bu listeler bir olayın ilaçla nedensel ilişkisini kanıtlamaz, ama hekimin ve hastanın dikkat etmesi gereken belirtileri gösterir.

9.2. Sırt ve kas ağrısı

Sırt ve kas ağrısı, tadalafilin diğer PDE5 baskılayıcılardan daha sık görülen yan etkisidir (Bölüm 8.4). On plasebo kontrollü çalışmanın 1.846 hastasında sırt ve/veya kas ağrısı 10 mg'da %9,4, 20 mg'da %8,3, plaseboda %3,7 sıklıkta görülmüştür. Bu nedenle tedaviyi bırakanların oranı 10 mg'da %0,3, 20 mg'da %0,7'dir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan araştırmada iltihap ya da kas hasarı göstergelerinde belirgin bir değişiklik bulunmamıştır. Tadalafil böbrek kan akımını etkilememiş, PET ve MR görüntülemede bel ya da kalça kaslarında iltihap oluşturmamıştır. Yazarlar ağrının mekanizmasının bilinmediğini, kendiliğinden geçtiğini ve genel bir PDE5 baskılama etkisi olduğunu düşündüklerini belirtmiştir ^[41].

ABD etiketi ağrının özelliklerini ayrıntılı tanımlar. Ağrı genellikle dozdan 12-24 saat sonra başlar ve çoğunlukla 48 saat içinde geçer. Belin alt kısmında, kalçada, uylukta ya da sırtın bel-göğüs bölgesinde iki taraflı, yaygın bir kas rahatsızlığı biçimindedir. Uzanınca artar. Genellikle hafif ya da orta şiddettedir ve tedavisiz geçer. Ağır sırt ağrısı bildirimlerin %5'inden azındadır. Tedavi gerektiğinde parasetamol ya da steroid olmayan ağrı kesiciler genellikle etkili olmuştur. İhtiyaç halinde kullananların yaklaşık %0,5'i bu nedenle tedaviyi bırakmıştır ^[37]. Ağrının ilaçtan bir gün sonra başlaması, hastanın ağrıyı ilaçla ilişkilendirmemesine yol açabilir. Bu nedenle hasta bu yan etki konusunda önceden bilgilendirilmelidir.

9.3. Kalp ve damarlar

Tansiyona etkisi

Tadalafil damarları hafifçe genişletir. Sağlıklı kişilerde 20 mg, yatarken ölçülen tansiyonu plaseboya göre en fazla ortalama 1,6/0,8 mmHg düşürmüştür ^[37]. Ayakta tansiyonda bu düşüş 0,2/4,6 mmHg'dır ve kalp hızı belirgin değişmemiştir ^[17]. ABD etiketine göre bu etki hastaların çoğunda önem taşımaz. Ancak hekimler, kalp-damar hastalığı olan hastaların bu damar genişletici etkiden olumsuz etkilenip etkilenmeyeceğini dikkatle değerlendirmelidir. Kalpten çıkan kanın önünde darlık olan hastalar (örneğin aort darlığı) ve tansiyonun sinir sistemi tarafından denetimi ağır bozulmuş hastalar bu etkiye özellikle duyarlı olabilir ^[37].

Klinik çalışmalardaki kalp-damar olayları

Sertleşme sorunu yaşayan erkeklerin çoğunda altta yatan bir damar hastalığı vardır. Bu nedenle bir sertleşme ilacının kalp-damar güvenliliği özellikle önemlidir. 36 klinik çalışmanın geriye dönük analizinde 12.487 erkek tadalafil (5.771 hasta-yılı), 2.047 erkek plasebo (460 hasta-yılı) almıştır. Hastaların %31'inde yüksek tansiyon, %21'inde şeker hastalığı, %17'sinde kolesterol yüksekliği, %5'inde koroner kalp hastalığı vardı. Kalp krizi, kalp-damar ölümü ya da beyin damarına bağlı ölüm olarak tanımlanan ciddi kalp-damar olaylarının sıklığı tadalafil grubunda 100 hasta-yılında 0,40, plasebo grubunda 0,43'tür ^[136]. Daha önceki bir analizde kalp krizi sıklığı tadalafilde 100 hasta-yılında 0,33, plaseboda 0,41'dir. Aynı yaştaki erkek toplumunda bu oran 0,6'dır. Kalp ölümü sıklığı tadalafilde 100 hasta-yılında 0,12'dir. Aynı yaştaki erkek toplumunda bildirilen oran 0,26'dır ^[137]. Bu analizlerin ikisi de üretici firmanın klinik çalışma verilerine dayanır.

Tansiyon ilacı kullanan hastalarda 72 çalışmanın birleşik analizi (plasebo kontrollü çalışmalarda 15.030 hasta) yapılmıştır. Bu analizde tansiyon düşüklüğüne bağlı yan etkilerin sıklığı %0,6-1,5, büyük kalp-damar olaylarının sıklığı %0-1 arasındadır. Bir ya da daha fazla tansiyon ilacı kullananlarda bu oranlar tadalafille plasebodan farklı değildir. Tansiyon düşüklüğüne bağlı yan etkilerde artış yalnızca tansiyon ilacı kullanmayan ve ihtiyaç halinde tadalafil alan grupta görülmüştür ^[138].

Kimler kullanmamalı?

Avrupa ürün bilgisine göre tadalafil, cinsel etkinliğin önerilmediği kalp hastalarında kullanılmamalıdır. Hekim, kalp-damar hastalığı olan hastalarda cinsel etkinliğin kendisinin taşıdığı kalp riskini göz önüne almalıdır. Aşağıdaki hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır. Bu nedenle bu hastalarda tadalafil kullanımı yasaktır (kontrendikedir) ^[17]:

• Son 90 gün içinde kalp krizi geçirenler,
• Kararsız göğüs ağrısı (anjina) ya da cinsel ilişki sırasında göğüs ağrısı olanlar,
• Son 6 ay içinde New York Kalp Derneği sınıf 2 ya da daha ağır kalp yetmezliği olanlar,
• Kontrolsüz ritim bozukluğu, düşük tansiyon (90/50 mmHg'nin altı) ya da kontrolsüz yüksek tansiyonu olanlar,
• Son 6 ay içinde inme geçirenler.

ABD etiketinde aynı gruplar yer alır. Ancak bu hastalarda kullanım "yasak" olarak değil, "daha fazla bilgi elde edilene kadar önerilmez" diye tanımlanmıştır ^[37]. Bu, iki kurumun aynı veriyi farklı düzeyde uyarıya dönüştürmesinin bir örneğidir.

Tadalafil kalbi koruyor mu?

Son yıllarda yayımlanan büyük gözlemsel çalışmalar, PDE5 baskılayıcı kullananlarda kalp-damar olaylarının ve ölümün daha az olduğunu bildirmiştir. İsveç'te ilk kalp krizini geçiren 43.145 erkekte, sertleşme ilacı kullananlarda ölüm %33, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış %40 daha düşüktür. Bu ilişki yalnızca PDE5 baskılayıcılarda görülmüş, penise iğneyle uygulanan alprostadilde görülmemiştir ^[139]. Kararlı koroner kalp hastalığı olan 18.542 İsveçli erkekte, PDE5 baskılayıcı kullananlarda ölüm alprostadil kullananlara göre %12 daha düşüktür (risk oranı 0,88) ^[140]. ABD'de sertleşme sorunu olan 72.498 erkeklik bir sigorta verisi çalışmasında, PDE5 baskılayıcı kullananlarda büyük kalp-damar olayları %13, toplam ölüm %25 daha düşüktür ^[141].

Bu sonuçlar bir koruyucu etki olduğunu kanıtlamaz. İsveç çalışmasının yazarları, gözlemsel tasarım nedeniyle bu verilerden bir neden-sonuç ilişkisi ya da klinik yarar çıkarılamayacağını açıkça belirtmiştir ^[140]. ABD çalışmasının yazarları da bilinmeyen karıştırıcı etkenleri çalışmanın sınırlılıkları arasında belirtmiştir ^[141]. Sertleşme ilacı reçete edilen ve kullanan erkekler, cinsel olarak etkin ve genel sağlık durumu daha iyi olan erkekler olabilir. Bu durum, ilacın kendisinden bağımsız olarak daha düşük ölüm oranlarına yol açabilir. Bu, gözlemsel çalışmalardaki "sağlıklı kullanıcı" etkisidir. Bu tür bir etkinin kanıtı ancak randomize çalışmalarla elde edilebilir. Mevcut verilerle söylenebilecek olan, tadalafilin uygun hastalarda kalp-damar riskini artırdığına ilişkin bir kanıt olmadığıdır.

9.4. Nitratlar ve riosiguatla birlikte kullanım yasağı

Nitratlar, koroner kalp hastalığına bağlı göğüs ağrısının (anjina) tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Avrupa ürün bilgisine göre tadalafil nitratların tansiyon düşürücü etkisini artırır. Bunun, iki ilacın nitrik oksit-cGMP yolu üzerindeki birleşik etkisinden kaynaklandığı düşünülür. Bu nedenle herhangi bir biçimde organik nitrat kullanan hastalarda tadalafil kullanımı yasaktır ^[17]. Türkiye kullanma talimatında organik nitratların yanında amil nitrit gibi nitrik oksit içeren maddeler de yer alır ^[56]. Avrupa Üroloji Derneği kılavuzunda da organik nitratlar ve nitrik oksit salan maddelerle birlikte kullanım mutlak kontrendikasyondur. Bu kapsama amil nitritin ("poppers") eğlence amaçlı kullanımı ve bir kalp ilacı olan nikorandil de açıkça dahil edilmiştir ^[142].

Etkileşimin ne kadar sürdüğünü inceleyen çalışmada 150 erkek yedi gün boyunca günde 20 mg tadalafil ya da plasebo almış, ardından farklı saatlerde dil altı nitrogliserin verilmiştir. Son tadalafil dozundan 4, 8 ve 24 saat sonra verilen nitrogliserin, plaseboya göre daha fazla kişide ayakta büyük tansiyonun 85 mmHg'nin altına düşmesine yol açmıştır. 48, 72 ve 96. saatlerde ise fark yoktur. Yazarlar etkileşimin 24 saat sürdüğünü ve 48 saatte görülmediğini bildirmiştir ^[143]. Bu çalışmaya dayanarak ürün bilgisinde şu kural yer alır: hayati tehlike olan bir durumda nitrat verilmesi tıbben zorunluysa, son tadalafil dozundan sonra en az 48 saat geçmiş olmalıdır. Bu durumda bile nitrat yalnızca yakın tıbbi gözetim ve tansiyon izlemiyle verilmelidir ^[17]. Aynı çalışmanın yayımlandığı dönemde Amerikan kardiyoloji kılavuzları, yarı ömrü yaklaşık 4 saat olan sildenafilden sonra nitratın 24 saat ertelenmesini öneriyordu ^[143].

Bu kural, günlük kullanımda özel bir önem taşır. Günlük tadalafil alan bir hastanın kanında her zaman ilaç vardır ^[37]. Göğüs ağrısıyla acil servise başvuran bir hastanın tadalafil kullandığını söylemesi, hekimin nitrat yerine başka bir tedavi seçmesini sağlar.

Akciğer tansiyonunda kullanılan guanilat siklaz uyarıcısı riosiguat da aynı yol üzerinden etki eder ^[56]. Klinik çalışmalarda riosiguat, PDE5 baskılayıcıların tansiyon düşürücü etkisini artırmış ve birleşimin yararı gösterilememiştir. Bu nedenle tadalafil ile riosiguatın birlikte kullanımı yasaktır ^[17].

9.5. Alfa blokerler, tansiyon ilaçları ve alkol

Alfa blokerler

Alfa blokerler hem yüksek tansiyonda hem prostat büyümesinde kullanılan, damarları genişleten ilaçlardır. İki ayrı çift kör çalışmada (her birinde 18 sağlıklı erkek) tadalafil 20 mg, doksazosin 8 mg'ın tansiyon düşürücü etkisini anlamlı ölçüde artırmıştır. Ayakta büyük tansiyondaki en büyük düşüş plaseboya göre 9,8 mmHg daha fazladır. Ayakta büyük tansiyonu 85 mmHg'nin altına düşenlerin oranı doksazosin ve tadalafille %28, doksazosin ve plaseboyla %6'dır. Tamsulosin 0,4 mg ile ise tadalafil 10 ve 20 mg'ın etkisi plaseboya benzerdir ve hiçbir katılımcının tansiyonu bu sınırın altına düşmemiştir ^[144]. Günlük 5 mg tadalafilin artan dozlarda (1, 2 ve 4 mg) doksazosinle birlikte verildiği çalışmada ise ayakta tansiyondaki en büyük değişim plasebodan farklı değildir. Ancak üç katılımcıda iki saatten kısa süren orta şiddette tansiyon düşüklüğü görülmüştür. Bunların ikisinde bayılma olmuştur ^[145].

Bu verilere dayanarak AB ve Türkiye ürün bilgilerinde tadalafil ile doksazosinin birlikte kullanılması önerilmez. Diğer alfa blokerlerle, özellikle yaşlılarda, dikkatli olunmalı ve tedaviye en düşük dozla başlanmalıdır ^{[17, 35]}. Prostat büyümesi tedavisinde alfa blokerle birlikte kullanım Bölüm 6.6'da ele alınmıştır.

Diğer tansiyon ilaçları

Klinik farmakoloji çalışmalarında amlodipin, enalapril, metoprolol, bendrofluazid ve anjiyotensin reseptör blokerleri gibi başlıca tansiyon ilacı gruplarıyla klinik olarak anlamlı bir etkileşim görülmemiştir. Birden fazla tansiyon ilacı kullanan kişilerde tansiyon düşüşü, tansiyonun ne kadar iyi denetlendiğine bağlıdır. Tansiyonu iyi denetlenenlerde düşüş en azdır, denetlenmeyenlerde daha fazladır ama çoğunlukla belirti vermez ^[17]. Avrupa ürün bilgisi, günlük tadalafile başlanırken tansiyon ilacının dozunun gerekirse ayarlanabileceğini belirtir ^[17].

Alkol

Tadalafil kandaki alkol düzeyini değiştirmez. Alkol de tadalafil düzeyini değiştirmez. Tadalafil 20 mg, yüksek miktarda alkolün (80 kg'lık bir erkek için yaklaşık 180 ml %40'lık votka) oluşturduğu ortalama tansiyon düşüşünü artırmamıştır. Ancak bazı kişilerde ayağa kalkınca baş dönmesi ve tansiyon düşmesi görülmüştür. Daha düşük alkol miktarlarında tansiyon düşmesi görülmemiştir ^[17]. ABD etiketi de çok miktarda alkolün (5 birim ve üstü) tadalafille birlikte baş dönmesi, kalp hızında artış, ayağa kalkınca tansiyon düşmesi ve baş ağrısı riskini artırabileceğini belirtir ^[37].

Diğer etkileşimler

Tadalafil, karaciğerdeki ilaç yıkıcı CYP450 enzimlerini baskılamaz ve uyarmaz. Bu nedenle diğer ilaçların düzeyini değiştirmesi beklenmez. Varfarinin etkisini ve aspirinin kanama süresine etkisini artırmamıştır. Teofilinle birlikte kalp hızında küçük (dakikada 3,5 atım) bir artış görülmüştür ^[17]. Buna karşılık güçlü CYP3A4 baskılayıcıları (ketokonazol, ritonavir gibi) tadalafilin kandaki miktarını artırır, rifampisin ise azaltır (Bölüm 3.6). Bu durumlarda doz sınırlaması Bölüm 4.5'tedir. Tadalafilin diğer PDE5 baskılayıcılarla ya da başka sertleşme tedavileriyle birlikte kullanımının güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir. Ürün bilgisine göre bu birleşimlerden kaçınılmalıdır ^[17].

9.6. Göz

Renk görme

Tadalafilin PDE6'ya karşı seçiciliği yüksektir (Bölüm 3.3). Görme üzerine etkiyi inceleyen bir çalışmada mavi-yeşil renk ayırt etme bozulmamıştır. Bütün klinik çalışmalarda renk görme değişikliği bildirimleri çok seyrektir (%0,1'in altı) ^[17].

Ani görme kaybı (NAION)

Ön iskemik optik nöropati (NAION), göz sinirinin kanlanmasının aniden bozulmasıyla gelişen ve kalıcı görme kaybına yol açabilen seyrek bir hastalıktır. ABD etiketine göre bu hastalığın yıllık sıklığı 50 yaş ve üstündeki erkeklerde 100.000'de 2,5-11,8'dir. PDE5 baskılayıcıların kullanımıyla zaman bakımından ilişkili NAION olguları seyrek de olsa bildirilmiştir. Gözlemsel bir çalışmada, NAION başlamadan hemen önce PDE5 baskılayıcı kullanımının riski yaklaşık iki katına çıkardığı bulunmuştur (risk tahmini 2,15, %95 güven aralığı 1,06-4,34). Benzer bir çalışma da tutarlı bir sonuç vermiştir (2,27, 0,99-5,20). Ancak göz sinirinin çıkış yerinin dar olması gibi diğer risk etkenleri de bu sonuçlara katkıda bulunmuş olabilir. Etikete göre ne pazarlama sonrası raporlar ne de gözlemsel çalışmalar bir neden-sonuç ilişkisini kanıtlamaktadır ^[37].

Dört gözlemsel çalışmayı birleştiren bir meta-analizde, PDE5 baskılayıcı kullanımı kesin NAION riskinde anlamlı bir artışla ilişkili bulunmamıştır (odds oranı 1,16, %95 güven aralığı 0,89-1,52). Aynı derlemede incelenen 50 olgu bildiriminin %23'ünde NAION için bilinen bir risk etkeni yoktur ^[146]. Bir başka derleme, hakemli yayınlarda bildirilen 39 olguyu incelemiştir. Derlemeye göre bu bildirimlerin çoğunda doz, kullanım sıklığı ve ilaçla görme kaybı arasındaki süre gibi önemli ayrıntılar eksiktir. Derleme, NAION geçirmiş bir hastada PDE5 baskılayıcı kullanımının diğer gözde risk artışı açısından konuşulması gerektiğini önerir ^[147].

Bu belirsizliğe karşın iki ürün bilgisi de temkinli bir tutum alır. AB ürün bilgisine göre, daha önce bir gözünde NAION nedeniyle görme kaybı olan hastalarda tadalafil kullanımı yasaktır. Bu kural, NAION'un daha önce PDE5 baskılayıcı kullanımıyla ilişkili olup olmamasından bağımsızdır. Ayrıca gözlemsel verilerin tadalafil ve diğer PDE5 baskılayıcılardan sonra akut NAION riskinde artış düşündürdüğünü belirtir ^[17]. ABD etiketi ise daha önce NAION geçirmiş kişilerde yalnızca dikkatli ve yararın riskten büyük olduğu durumlarda kullanılmasını önerir. Retinitis pigmentosa gibi kalıtsal retina hastalığı olanlar çalışmalara alınmamıştır. Bu hastalarda kullanım önerilmez ^[37]. İki belgeye göre de ani görme kaybında ilaç hemen bırakılmalı ve hekime başvurulmalıdır ^{[17, 37]}.

Santral seröz koryoretinopati

Avrupa ürün bilgisine göre, tadalafil ve diğer PDE5 baskılayıcıların kullanımıyla ilişkili olarak santral seröz koryoretinopati (retinanın altında sıvı birikmesi) bildirilmiştir. Bu olguların çoğu ilaç bırakıldıktan sonra kendiliğinden düzelmiştir ^[17].

9.7. Ani işitme kaybı

Avrupa ürün bilgisi, tadalafil kullanımından sonra ani işitme kaybı olguları bildirildiğini belirtir. Bu olguların bir kısmında yaş, şeker hastalığı, yüksek tansiyon ya da önceki işitme kaybı gibi başka risk etkenleri vardır ^[17]. ABD etiketine göre bu olaylara kulak çınlaması ve baş dönmesi eşlik edebilir. Bu olayların doğrudan PDE5 baskılayıcı kullanımıyla mı yoksa başka etkenlerle mi ilgili olduğu belirlenememektedir ^[37].

ABD'de PDE5 baskılayıcı kullanmaya başlayan 377.722 erkek ile 1.957.233 kullanmayan erkeğin karşılaştırıldığı büyük bir sigorta verisi çalışması, riskin büyüklüğü konusunda fikir verir. Ani sensörinöral işitme kaybı sıklığı 10.000 kişi-yılında şu anda kullananlarda 4,35, yakın zamanda kullananlarda 5,58, kullanmayanlarda 2,38'dir. Şu anda kullananlarda risk oranı 1,25'tir. Bu, 10.000 kişi-yılında yaklaşık 2 ek olguya karşılık gelir ^[148]. Yani risk istatistiksel olarak anlamlı ama mutlak olarak küçüktür. 25 hastalık küçük bir ileriye dönük çalışmada işitme eşiklerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik bulunmamıştır. Ancak günde 20 mg alan üç akciğer tansiyonu hastasında yüksek frekanslarda işitme eşiği yükselmiştir ^[149]. Ürün bilgisine göre işitme aniden azalır ya da kaybolursa tadalafil bırakılmalı ve hemen hekime başvurulmalıdır ^[17].

9.8. Uzun süren sertleşme ve priapizm

Priapizm, cinsel istekten bağımsız olarak saatlerce süren, genellikle ağrılı sertleşmedir. Tedavi edilmezse penis dokusunda kalıcı hasara ve sertleşme yeteneğinin kalıcı kaybına yol açabilir. Avrupa ürün bilgisine göre dört saat ya da daha uzun süren sertleşmede hemen tıbbi yardım alınmalıdır ^[17]. ABD etiketine göre bu sınıf ilaçlarla dört saatten uzun sertleşme ve priapizm (altı saatten uzun, ağrılı sertleşme) seyrek olarak bildirilmiştir. Etikete göre dört saatten uzun süren sertleşmede, ağrılı olsun olmasın, acil tıbbi yardım alınmalıdır ^[37].

Tadalafille ilişkili ilk priapizm olgusu 2005'te bildirilmiştir. Başka bir risk etkeni olmayan 46 yaşında bir erkek, tadalafil aldıktan sonra 36 saattir süren ağrılı sertleşmeyle acil servise başvurmuştur. Başarısız ilk tedavilerden sonra ameliyat gerekmiş ve izlemde hasta sertleşme yeteneğini kaybetmiştir ^[150]. Bu olgu, uzun yarı ömrün priapizm açısından da önem taşıyabileceğini ve dört saat kuralına neden uyulması gerektiğini gösterir.

Dünya Sağlık Örgütü'nün ilaç yan etki veri tabanında (VigiBase) sertleşme ilaçlarına ait 133.819 bildirimin 632'si priapizmdir. PDE5 baskılayıcılarda priapizm bildirimlerin %0,41'idir. Penise iğneyle uygulanan ilaçlarda bu oran %9,92'dir. Bu analizde PDE5 baskılayıcılardaki orantısız bildirim sinyali 18 yaşın altındakilerde daha güçlüdür ^[151]. Bu sonuç, bu ilaçların çocuklarda ve gençlerde (örneğin akciğer tansiyonu tedavisinde) kullanıldığı durumlarda priapizm belirtilerine dikkat edilmesi gerektiğini düşündürür.

Avrupa ürün bilgisine göre penisinde anatomik şekil bozukluğu (eğrilik, kavernöz fibrozis, Peyronie hastalığı) olan hastalarda ya da priapizme yatkınlık yaratan hastalığı (orak hücre anemisi, multipl miyelom, lösemi) olanlarda tadalafil dikkatle kullanılmalıdır ^[17].

9.9. Melanom ve diğer deri kanserleri

PDE5 enzimi, deri kanseri melanomun gelişiminde rol oynayan bir hücre içi sinyal yolunun parçasıdır. Bu nedenle PDE5 baskılayıcılarla melanom arasındaki ilişki araştırılmıştır. İsveç'teki ulusal kayıtlarla yapılan çalışmada PDE5 baskılayıcı kullanımı, melanom riskinde küçük ama anlamlı bir artışla ilişkili bulunmuştur (odds oranı 1,21). Ancak bu artış en çok tek bir reçete alanlarda görülmüş, çok sayıda reçete alanlarda anlamlı değildir. Artış erken evre melanomda vardır, ileri evrelerde yoktur. PDE5 baskılayıcı kullanımı, güneşle ilişkili başka bir deri kanseri olan bazal hücreli kanserle de ilişkilidir. Kullananların eğitim ve gelir düzeyi daha yüksektir ^[152]. Beş çalışmanın meta-analizinde risk artışı yine küçüktür (göreli risk 1,11). Yazarlar, ilişkinin doz arttıkça artmadığını, yalnızca erken evrede görüldüğünü ve bazal hücreli kanserle de ilişkili olduğunu belirtmiştir. Bu nedenle ilişkinin neden-sonuç ölçütlerini karşılamadığı ve büyük olasılıkla güneş ışığına maruz kalma gibi bir karıştırıcı etkenden kaynaklandığı sonucuna varmışlardır ^[153].

Sekiz çalışmayı içeren 2025 tarihli güncel bir meta-analiz ise daha yüksek bir risk tahmini bildirmiştir (odds oranı 1,60, risk oranı 1,10). Bu analizde çalışmalar arasındaki tutarsızlık çok yüksektir (I² = %98). İlaçlar tek tek incelendiğinde hiçbiri için artış anlamlı değildir. Tadalafil için odds oranı 1,54'tür (%95 güven aralığı 0,79-3,00) ^[154]. Yazarlar, deri kanseri öyküsü olanların bu ilaçlardan kaçınmasını önermiştir. Ancak bu öneri, karıştırıcı etkenleri tartışan önceki analizin sonucuyla çelişir. Mevcut kanıtla söylenebilecek olan şudur: PDE5 baskılayıcılarla melanom arasında küçük bir istatistiksel ilişki vardır, ama bunun ilaçtan kaynaklandığı gösterilmemiştir. İncelenen ürün bilgilerinde melanom bir yan etki olarak yer almamaktadır ^[17].

9.10. Bunama ve Alzheimer hastalığı

Hayvan çalışmaları PDE5 baskılayıcıların bunama riskini azaltabileceğini düşündürmüştür. İnsanlardaki sonuçlar ise çelişkilidir. İngiltere'de sertleşme sorunu olan 269.725 erkekte PDE5 baskılayıcı kullanmaya başlayanlarda Alzheimer riski %18 daha düşük bulunmuştur (risk oranı 0,82). Ancak tanıdan önceki üç yıl hesaba katıldığında fark anlamlılığını yitirmiştir (0,93) ^[155]. İsrail'deki iki kohort çalışması ise ilişki bulamamıştır. Birincisinde prostat büyümesi için günlük düşük doz tadalafile başlayan 5.204 hasta, alfa blokere başlayan hastalarla karşılaştırılmış ve bunama riski aynı bulunmuştur (risk oranı 0,99). İkincisinde 133.336 sertleşme sorunu hastasında PDE5 baskılayıcı kullanımı bunama riskini azaltmamıştır (0,95) ^[156]. Genetik verilerle yapılan bir Mendel randomizasyonu çalışmasında da PDE5 baskılamanın Alzheimer riskini nedensel olarak azalttığına ilişkin kanıt bulunmamıştır ^[157].

Bu çelişkinin olası bir açıklaması, karşılaştırma grubunun seçimidir. Bir yorum yazısında, PDE5 baskılayıcı kullananların uygun olmayan bir karşılaştırma grubuyla karşılaştırılmasının "endikasyona bağlı karıştırma" yaratabileceğine dikkat çekilmiştir ^[124]. İsrail çalışmasında olduğu gibi, benzer hastalığı olan ve başka bir ilaca başlayan hastalarla karşılaştırma yapıldığında ilişkinin kaybolması bu açıklamayı destekler. Mevcut kanıt, tadalafilin bunamayı önlediğini göstermemektedir.

9.11. Özel durumlar

Yaşlılar: Avrupa ürün bilgisine göre 65 yaşın üstündeki hastalarla ilgili klinik çalışma verileri sınırlıdır. İhtiyaç halinde kullanımda 65 yaşın üstündekilerde ishal, prostat büyümesinde günlük 5 mg kullanımında 75 yaşın üstündekilerde baş dönmesi ve ishal daha sık bildirilmiştir ^[17]. Yaşlılarda doz ayarı gerekmez (Bölüm 4.5).

Böbrek ve karaciğer hastalığı: Ağır böbrek yetmezliğinde günlük kullanım önerilmez. Ağır karaciğer yetmezliğinde güvenlilik verisi sınırlıdır ve günlük kullanım karaciğer yetmezliğinde değerlendirilmemiştir ^[17]. Doz sınırları Bölüm 4.5'tedir.

Kadınlar, gebelik ve emzirme: Cialis kadınlarda kullanım için endike değildir. Gebelikte veri sınırlıdır ve önlem olarak kullanılmaması tercih edilir. Hayvanlarda tadalafilin süte geçtiği gösterilmiştir. Emzirme sırasında kullanılmamalıdır ^[17].

Laktoz: Tabletler laktoz içerir (Bölüm 4.1). Kalıtsal galaktoz intoleransı, tam laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz emilim bozukluğu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır ^[17].

Araç kullanma: Tadalafilin araç ve makine kullanma yeteneğine etkisi önemsizdir. Ancak hastalar araç kullanmadan önce ilaca nasıl tepki verdiklerini bilmelidir ^[17].

Cinsel yolla bulaşan hastalıklar: ABD etiketi, tadalafilin cinsel yolla bulaşan hastalıklardan korumadığını ve hastaların bu konuda bilgilendirilmesi gerektiğini belirtir ^[37].

9.12. Doz aşımı

Sağlıklı gönüllülere 500 mg'a kadar tek doz, hastalara 100 mg'a kadar tekrarlanan günlük dozlar verilmiştir. Görülen yan etkiler düşük dozlardakine benzerdir. Doz aşımında standart destek tedavisi uygulanır. Diyaliz tadalafilin vücuttan atılmasına çok az katkı sağlar ^[17]. Bu bilgiler bir güvenlik sınırını gösterir. Daha yüksek dozun daha etkili olduğu anlamına gelmez (Bölüm 4.4). Ayrıca bu bilgiler denetimli çalışmalara aittir. İçeriği belirsiz ve doz tutarsızlığı yüksek olan sahte ürünlerde durum farklıdır (Bölüm 12).

9.13. Hangi durumlarda 112 aranmalı?

Aşağıdaki durumlarda tadalafil alındıysa vakit kaybetmeden 112 aranmalı ya da en yakın acil servise başvurulmalıdır. Bu durumlarda sağlık ekibine tadalafil alındığı ve son dozun saati söylenmelidir:

• Dört saatten uzun süren sertleşme, ağrılı olsun olmasın ^[37].
• Ani görme kaybı ya da görme bozukluğu, tek ya da iki gözde ^[17].
• İşitmenin aniden azalması ya da kaybolması ^[17].
• Göğüs ağrısı, özellikle cinsel etkinlik sırasında. ABD etiketine göre tadalafil aldıktan sonra anjina türü göğüs ağrısı olan hasta hemen tıbbi yardım almalıdır ^[37]. Türkiye kullanma talimatına göre de göğüs ağrısında nitrat kullanılmamalı ve derhal tıbbi yardım alınmalıdır ^[56]. Tadalafil kullanan bir hastaya son dozdan sonraki 48 saat içinde nitrat verilmemelidir ^[17]. Bu nedenle ilacın söylenmesi hayati önem taşır.
• Bayılma ya da ağır baş dönmesi, özellikle alfa bloker ya da tansiyon ilacı kullananlarda. Alfa blokerle birlikte kullanımda bayılmaya kadar varabilen tansiyon düşüklüğü görülebilir ^[17].

9.14. Özet

• En sık yan etkiler baş ağrısı, hazımsızlık, sırt ve kas ağrısı, burun tıkanıklığı ve yüz kızarmasıdır. Sıklıkları dozla artar. Günlük 5 mg'da ihtiyaç halindeki 20 mg'dan belirgin biçimde düşüktür.
• Sırt ağrısı dozdan 12-24 saat sonra başlar, genellikle 48 saat içinde geçer ve bir doku hasarına bağlı değildir.
• Klinik çalışmalarda ciddi kalp-damar olaylarının sıklığı plaseboyla aynıdır. Gözlemsel çalışmalardaki daha düşük kalp-damar olayı ve ölüm oranları bir koruyucu etkiyi kanıtlamaz.
• Nitrat ve riosiguatla birlikte kullanım yasaktır. Nitratla etkileşim 24 saat sürer. Hayati bir durumda nitrat ancak son dozdan 48 saat sonra, yakın gözetim altında verilebilir.
• Doksazosinle birlikte kullanım önerilmez. Diğer alfa blokerlerle dikkat gerekir. Yüksek miktarda alkol baş dönmesi ve tansiyon düşmesi riskini artırabilir.
• NAION, ani işitme kaybı ve priapizm seyrek ama ciddi olaylardır. Ani görme ya da işitme kaybında ilaç bırakılıp hekime başvurulur. Dört saatten uzun sertleşme acil durumdur.
• Melanom ve bunama ile ilgili gözlemsel bulgular çelişkilidir ve bir neden-sonuç ilişkisini göstermez.

Bölüm 10

10Uluslararası kılavuzların önerileri

10.1. Kılavuz ile ürün bilgisi arasındaki fark

Bu derlemede iki tür belge sık sık birlikte kullanılmıştır. Ürün bilgisi (AB'de SmPC, Türkiye'de KÜB, ABD'de etiket), ruhsat otoritesinin onayladığı ve ilacın hangi koşullarda nasıl kullanılacağını tanımlayan yasal belgedir. Klinik kılavuz ise bir uzmanlık derneğinin, yayımlanmış kanıtları sistematik olarak değerlendirerek hekimlere sunduğu önerilerdir. Kılavuzlar her öneriye bir kanıt düzeyi ve öneri gücü verir. EAU kılavuzunda öneri gücü "güçlü" ya da "zayıf" ^[142], AUA kılavuzunda "güçlü", "orta" ya da "koşullu" olarak derecelendirilir. AUA ayrıca kanıta dayanan önerilerin yanında "klinik ilke" ve "uzman görüşü" niteliğinde ifadeler de içerir ^[12].

Bu iki belge türü çoğu zaman uyumludur, ama her zaman değil. Ürün bilgisi ruhsat başvurusunda sunulan çalışmalara dayanır ve yavaş güncellenir. Kılavuz ise sonradan yayımlanan çalışmaları da değerlendirir. Bu bölümün sonunda (Bölüm 10.6) iki belge türünün ayrıldığı noktalar özetlenmiştir.

10.2. Sertleşme sorunu

Genel yaklaşım

EAU kılavuzu, geleneksel üç basamaklı tedavi anlayışı yerine kişiye özel bir karar algoritması önerir. Tedavi seçimi, yöntemin ne kadar girişimsel olduğuna, etkinliğine, güvenliliğine, maliyetine ve hastanın tercihine göre yapılır. Kılavuzda, bütün sertleşme tedavilerinde tedaviyi bırakma oranlarının tutarlı biçimde yüksek olduğunu bildiren bir sistematik derlemeye dayanılarak, hekimin hastanın inançlarını, etkisizlik deneyimini, yan etkileri, ilişkinin niteliğini ve maliyeti anlamasının önemli olduğu belirtilir ^[142]. Bu, Bölüm 5.9'da tartışılan tedaviye devam sorununun kılavuz düzeyindeki karşılığıdır.

EAU kılavuzunun sertleşme sorunu tedavisindeki başlıca önerileri şunlardır ^[142]:

• Yaşam biçimi değişikliklerine ve risk etkenlerinin düzeltilmesine, sertleşme tedavisinden önce ya da onunla birlikte başlanmalıdır (güçlü öneri).
• PDE5 baskılayıcılar sertleşme sorununun birinci basamak tedavisidir (güçlü öneri).
• Uygun olduğunda, eşi de içeren bilişsel davranışçı terapi, ilaç tedavisiyle birlikte uygulanmalıdır (güçlü öneri).
• Hastalara PDE5 baskılayıcıların etki mekanizması ve nasıl alınacakları tam olarak anlatılmalıdır. Yanlış kullanım ve yetersiz bilgilendirme, ilaca yanıtsızlığın başlıca nedenleridir (zayıf öneri).

AUA kılavuzu ise ortak karar vermeyi tedavinin temeli olarak görür. Kılavuza göre, kontrendikasyonu olmayan bütün tedavi seçenekleri, girişimsel ya da geri dönüşsüz olsalar bile, hastaya olası birinci basamak tedaviler olarak anlatılmalıdır ^[12]. AUA'nın PDE5 baskılayıcılarla ilgili ifadeleri şunlardır ^[158]:

• Kontrendikasyon yoksa, sertleşme sorunu olan erkeklere FDA onaylı ağızdan PDE5 baskılayıcı tedavi seçeneği, yararları ve riskleriyle birlikte anlatılmalıdır (güçlü öneri, kanıt düzeyi B).
• PDE5 baskılayıcı reçete edildiğinde, yararı en üst düzeye çıkaracak kullanım talimatları verilmelidir (güçlü öneri, kanıt düzeyi C).
• Doz, en iyi etkinliği sağlayacak biçimde ayarlanmalıdır (güçlü öneri, kanıt düzeyi B).

Tadalafilin yeri

EAU kılavuzuna göre tadalafil ihtiyaç halinde 10 ve 20 mg, günlük kullanımda 5 mg olarak verilir. İhtiyaç halinde önerilen başlangıç dozu 10 mg'dır ve doz hastanın yanıtına ve yan etkilere göre ayarlanır. Etki penceresi dozdan 30 dakika sonra başlar, en yüksek etki yaklaşık iki saatte görülür ve 36 saate kadar sürer. Kılavuzda ayrıca, 45 yaşın üstündeki erkeklerin %40'ının günlük 5 mg ile hem sertleşme sorununda hem idrar şikayetlerinde yanıt verdiği bildirilir. Bu nedenle günlük 5 mg yalnızca sertleşme sorunu olanlarda da, tek bir tedaviyle iki sorundan da yararlanmak isteyen idrar şikayetli hastalarda da düşünülebilir ^[142].

Günlük kullanım konusunda EAU kılavuzunda EMA'nın değerlendirmesine yer verilir. Buna göre günlük 2,5 ya da 5 mg kullanım, hastanın tercihine ve hekimin değerlendirmesine göre uygun görülebilir. Önerilen doz her gün yaklaşık aynı saatte alınan 5 mg'dır. Kılavuza göre günlük kullanım, kendiliğinden ilişkiyi planlı ilişkiye tercih eden ya da sık ilişki bekleyen çiftler için ihtiyaç halinde kullanıma bir seçenektir. İki kullanım biçimi arasında hasta grubundan bağımsız olarak klinik olarak anlamlı bir fark yoktur. Günlük kullanım ihtiyaç halinde tedaviye kısmi yanıt veren erkeklerde sertleşmeyi düzeltebilir. Günlük kullanımın uygunluğu belirli aralıklarla yeniden değerlendirilmelidir ^[142]. AUA kılavuzu da günlük ve ihtiyaç halinde tadalafilin aynı düzeyde etkinlik sağladığını belirtir ^[158]. Bu öneriler, Bölüm 5.6'daki meta-analizlerle uyumludur.

İlaçlar arasında seçim

EAU kılavuzuna göre PDE5 baskılayıcı seçimi ilişki sıklığına ve hastanın kişisel deneyimine bağlıdır. Kılavuz, iki meta-analize dayanarak, yüksek etkinliği öncelikli tutan hastaların sildenafil 50 mg'ı, iyi tolere edilebilirliği öncelikli tutan hastaların ise başlangıçta tadalafil 10 mg'ı kullanabileceğini belirtir ^[142]. Bu ifade Bölüm 8.3'teki ağ meta-analizlerinden birinin sonucuyla örtüşür ^[134].

AUA kılavuzu, ilaçlar arasındaki etkinlik farkı konusunda daha kesin bir sonuca varır. Kılavuza göre sildenafil, tadalafil ve vardenafil genel hasta grubunda benzer etkinliktedir. Avanafilin göreli etkinliği, yayımlanmış veriler sınırlı olduğu için daha az açıktır. Kılavuzun tablosunda EF puanındaki ortalama artış tadalafil kollarında 7,82, sildenafilde 9,00, vardenafilde 8,80, avanafilde 8,10, plaseboda 1,78 puandır ^[158]. AUA kılavuzuna göre doz-yanıt etkileri küçüktür ve doğrusal değildir: dozu iki katına çıkarmak etkiyi iki katına çıkarmaz ve yüksek dozun ortalama ek etkisi çoğunlukla klinik olarak anlamlı değildir. Buna karşılık yan etkilerde doz-yanıt ilişkisi daha belirgindir. Bu nedenle kılavuz, kabul edilebilir sonucu veren en düşük dozun kullanılmasını önerir ^[158].

Yanıt alınamayan hastalar

EAU kılavuzu, PDE5 baskılayıcıya yanıt vermeyen hastada önce nedenin araştırılmasını önerir. Hekim ilacın doğru reçete edildiğinden, hastanın ilacı doğru kullandığından ve ruhsatlı bir ilaç kullandığından emin olmalıdır. Sildenafil, vardenafil ve avanafilin emilimi yağlı yemekle gecikebilir. Zamanlama da önemlidir: hasta ilaçtan sonra çok kısa ya da çok uzun süre bekleyebilir. Doz, zamanlama ve cinsel uyarının önemi anlatıldıktan sonra ilacın yeniden denenmesi, görünürdeki yanıtsızlığı çoğu zaman giderir ^[142]. Kılavuz ayrıca testosteron eksikliği olan ve PDE5 baskılayıcıya yanıt vermeyen hastalarda testosteron tedavisinin yanıtı iyileştirebileceğini belirtir. AUA kılavuzu da bu konuda benzer bir orta düzey öneri içerir ^{[142, 158]}. Bölüm 5.4'te gösterilen "başarı tekrarlanan dozlarla artar" bulgusu da bu yaklaşımı destekler.

Zor olgularda EAU kılavuzu birleşik tedavileri birinci yaklaşım olarak önerir. Veriler sınırlı olsa da kılavuzun saydığı seçenekler arasında günlük tadalafil ile ihtiyaç halinde kısa etkili bir PDE5 baskılayıcının (örneğin sildenafil) birlikte kullanımı da vardır. Kılavuz, bazı hastaların bir PDE5 baskılayıcıya diğerinden daha iyi yanıt verebileceğini gösteren sınırlı veriler olduğunu, ancak randomize çalışmalarda ilaç değiştirmenin yararının gösterilmediğini belirtir ^[142]. Avrupa ürün bilgisine göre ise tadalafilin diğer PDE5 baskılayıcılarla birlikte kullanımının güvenliliği ve etkinliği incelenmediği için bu birleşimlerden kaçınılmalıdır ^[17]. Bu, kılavuz ile ürün bilgisinin ayrıldığı noktalardan biridir.

10.3. Kalp hastalığı olan erkekler ve Princeton uzlaşıları

Kalp hastalığı olan ya da kalp riski yüksek erkeklerde sertleşme tedavisine ilişkin öneriler, kardiyoloji ve üroloji uzmanlarının katıldığı Princeton uzlaşı toplantılarından gelir. Üçüncü Princeton uzlaşısı (2010) iki konuya odaklanmıştır. Birincisi, bilinen kalp hastalığı olmayan, sertleşme sorunu yaşayan erkeklerde kalp-damar riskinin değerlendirilmesi ve hangi erkeklerin ek kardiyoloji incelemesine ihtiyacı olduğudur. İkincisi, bilinen kalp hastalığı olan erkeklerde cinsel etkinliğin taşıdığı riskin yeniden değerlendirilmesidir. Uzlaşıda, sertleşme tedavisi reçete edilmeden önce erkeğin kalp sağlığının cinsel etkinliğin fiziksel yüküne uygun olduğundan emin olmak için egzersiz kapasitesine ve gerekirse efor testine dayanılması önerilir. Sertleşme sorunu ile belirti vermeyen kalp hastalığı arasındaki bağa da dikkat çekilir ^[159]. EAU kılavuzunda, kalp hastalığı olan ya da kalp riski yüksek hastalarda PDE5 baskılayıcı reçetelenmesi için bu üçüncü uzlaşının önerileri sürdürülmektedir ^[142].

2023'te toplanan dördüncü Princeton uzlaşısının bulguları ise şunlardır ^[160]:

• Sertleşme sorunu, kalp-damar hastalığı için bir risk belirteci ve risk artırıcıdır. Orta düzey kalp-damar riski olan erkeklerde önceki algoritmalara ek olarak koroner kalsiyum tomografisi düşünülmelidir.
• Cinsel etkinlik sertleşme sorunu olan erkekler için genellikle güvenlidir. Ancak egzersiz kapasitesi düşük ya da iskemisi olan erkeklerde efor testi yine de düşünülmelidir.
• Nitratlar ve alfa blokerler dahil birlikte kullanılan ilaçlar ayrıntılı incelenmiştir. Seyrek istisnalar dışında PDE5 baskılayıcılar, yüksek tansiyon, idrar şikayetleri ve diğer yaygın erkek hastalıkları için tedavi gören erkeklerde güvenle kullanılabilir.
• Geriye dönük çalışmalardan gelen kanıtlar, süreğen PDE5 baskılayıcı kullanımının kalbi koruyucu etkileri olabileceğine güçlü biçimde işaret etmektedir.
• Reçetesiz erişim ve gıda takviyelerinin gizli ilaç içermesi riskleri konusunda da öneriler yapılmıştır.

Dördüncü uzlaşının "kalbi koruyucu etki" yorumu, Bölüm 9.3'te tartışılan gözlemsel çalışmalara dayanır. Bu çalışmaların yazarlarından bazıları, gözlemsel tasarım nedeniyle bir neden-sonuç ilişkisi çıkarılamayacağını açıkça belirtmiştir ^[140]. Bu yorum, randomize çalışmalarla doğrulanması gereken bir hipotez olarak görülmelidir.

10.4. Prostat kanseri tedavisinden sonra

Prostat kanseri ameliyatından sonra düzenli ilaç kullanımının yararı konusunda iki kılavuz da temkinlidir. AUA kılavuzuna göre, radikal prostatektomi ya da radyoterapiden sonra sertleşme işlevini korumak isteyen erkeklere, tedaviden sonra erken PDE5 baskılayıcı kullanımının ilaçsız kendiliğinden sertleşmeyi iyileştirmeyebileceği anlatılmalıdır (orta düzey öneri, kanıt düzeyi C) ^[158].

EAU kılavuzu, sinir koruyucu ameliyattan sonra penil rehabilitasyonun kendiliğinden sertleşmenin geri dönme şansını artırdığına ilişkin kanıt olmadığını belirtir ve bu bulguya en yüksek kanıt düzeyini (1a) verir. Kılavuzda Bölüm 5.7'de ele alınan Cochrane derlemesine de yer verilir. Kılavuzun bu konudaki iki önerisi şunlardır: Hastalara herhangi bir rehabilitasyon programını destekleyecek verilerin yetersiz olduğu söylenmelidir (zayıf öneri). Sertleşmeyi destekleyen tedavilere ameliyattan sonra mümkün olan en erken zamanda başlanmalıdır (zayıf öneri). Kılavuz ayrıca, sinir koruyucu ameliyat geçirmiş hastalarda PDE5 baskılayıcıların birinci basamak tedavi olarak kabul edildiğini, hastanın yaşının, ameliyat öncesi sertleşme durumunun ve sinir koruma kalitesinin sonucu belirleyen başlıca etkenler olduğunu belirtir ^[142].

Bu iki öneri ilk bakışta çelişkili görünebilir: rehabilitasyon kendiliğinden düzelmeyi artırmıyorsa, tedaviye neden erken başlanmalıdır? Açıklama, iki amacın farklı olmasıdır. Erken tedavi, ilaç yardımıyla cinsel yaşamın sürdürülmesini sağlar. Kendiliğinden düzelmenin geri gelmesi ise ayrı bir sonuçtur ve kanıt bunu desteklemez. REACTT çalışmasında da günlük tadalafil ilaç yardımlı sertleşmeyi ve penis boyunu korumuş, ama ilaç kesildikten sonraki kendiliğinden sertleşmeyi değiştirmemişti (Bölüm 5.7).

10.5. Prostat büyümesine bağlı idrar şikayetleri

EAU'nun erkek idrar şikayetleri kılavuzunun PDE5 baskılayıcılarla ilgili önerileri Bölüm 6'da ayrıntılı olarak ele alınmıştır. Özetle kılavuzda, orta ve ağır idrar şikayeti olan erkeklerde, sertleşme sorunu olsun olmasın, PDE5 baskılayıcılar güçlü öneriyle önerilir. Alfa bloker ile PDE5 baskılayıcı birleşimi ise özellikle sertleşmesini de düzeltmek isteyen hastalarda zayıf öneriyle önerilir. Hastaya etkinin mütevazı olduğu söylenmelidir ^[94]. EAU'nun cinsel sağlık kılavuzu da, idrar şikayeti ile sertleşme sorununun birlikte olduğu hafif ve orta şikayetli hastalarda tadalafil 5 mg'ın tek başına ya da alfa blokerle birlikte düşünülmesini önerir ^[142].

10.6. Kılavuzlar ile ürün bilgileri arasındaki farklar

Tablo 10.1, bu derlemede incelenen belgelerin farklı tutum aldığı başlıca konuları gösterir.

Tablo 10.1. Kılavuzlar ile ürün bilgileri arasındaki başlıca farklar

Kaynaklar: AB ^[17], ABD ^[37], EAU ^[142], AUA ^[158]. "-": belge bu konuda ayrı bir öneri içermiyor ya da bu derlemede incelenen bölümünde bulunamadı.

Bu farkların en dikkat çekeni alfa blokerlerle ilgilidir. EAU kılavuzu, seçici olan (alfuzosin, tamsulosin, silodosin) ve olmayan (terazosin, doksazosin) alfa blokerlerle PDE5 baskılayıcıların birlikte kullanımının dolaşım ölçümlerinde değişiklik yapabildiğini, ama tansiyon düşüklüğüne bağlı yan etkileri artırmadığını bildiren bir meta-analize dayanır. Kılavuza göre bu nedenle iki ilaç grubunun aynı anda kullanılmasında şu an için bir sınırlama yoktur ^[142]. Buna karşılık doksazosinle yapılan farmakoloji çalışmasında, ayakta büyük tansiyonu 85 mmHg'nin altına düşenlerin oranı tadalafille %28, plaseboyla %6'dır ^[144]. Ürün bilgileri bu tek doz çalışmalarına dayanır. Kılavuz ise hastalarda yapılan çalışmaların birleşik sonuçlarına bakar. Bu iki yaklaşım birbirini dışlamaz: hastalarda belirtili tansiyon düşüklüğü seyrek olabilir, ama doksazosin gibi seçici olmayan bir alfa bloker kullanan, özellikle yaşlı bir hastada tedaviye ürün bilgisinin önerdiği gibi temkinli başlamak akılcıdır. Bu kararı hastayı ve kullandığı ilaçları bilen hekim verir.

Nitrat sonrası bekleme süresindeki fark da benzer bir kaynaktan gelir. Tadalafil ile nitrogliserin etkileşimini doğrudan ölçen çalışmada etkileşim 24 saat sürmüş, 48 saatte görülmemiştir ^[143]. Ürün bilgilerindeki 48 saat kuralı bu çalışmaya dayanır ve bir güvenlik payı bırakır ^{[17, 37]}. AUA kılavuzunda ise PDE5 baskılayıcılar için genel olarak 24 saatlik bir kural verilir ve tadalafilde sürenin daha uzun olabileceği belirtilir ^[158]. Uygulamada en güvenli yol, ürün bilgisindeki 48 saat kuralına uymaktır.

10.7. Türkiye

Türkiye'de tadalafilin kullanımını yönlendiren yasal belge, TİTCK onaylı kısa ürün bilgisi ve kullanma talimatıdır. Türkiye ürün bilgileri ile AB ürün bilgisi arasındaki farklar (laktoz miktarı, akciğer tansiyonu endikasyonunda fonksiyonel sınıf IV gibi) Bölüm 4 ve 7'de gösterilmiştir. Bu derleme sırasında Türkiye'deki bir uzmanlık derneğinin yayımladığı, kamuya açık bir sertleşme sorunu ya da prostat büyümesi kılavuzu incelenmemiştir. Bu nedenle bu bölümde Türkiye'ye özgü kılavuz önerilerine yer verilmemiştir. Türkiye'deki yasal çerçeve, reçete kuralları ve ilaç fiyatları Bölüm 11'de ele alınmıştır.

10.8. Özet

• EAU ve AUA kılavuzları PDE5 baskılayıcıları sertleşme sorununda birinci basamak tedavi olarak güçlü öneriyle önerir. Yaşam biçimi değişiklikleri ve eşi de içeren psikolojik destek de tedavinin parçasıdır.
• Tadalafilde ihtiyaç halinde başlangıç dozu 10 mg'dır. Günlük 5 mg, kendiliğinden ya da sık ilişki isteyen çiftler için bir seçenektir ve uygunluğu düzenli olarak yeniden değerlendirilmelidir.
• Kılavuzlara göre ilaçlar arasında etkinlik farkları küçüktür. Seçim ilişki sıklığına, hasta deneyimine ve yan etkilere göre yapılır. Yanıt alınamayan hastada önce kullanımın doğru olup olmadığı ve ilacın ruhsatlı olup olmadığı kontrol edilir.
• Kalp hastalığı olan erkeklerde Princeton uzlaşılarının risk değerlendirmesi önerileri uygulanır. Dördüncü uzlaşının "kalbi koruyucu etki" yorumu gözlemsel verilere dayanır.
• Prostat ameliyatından sonra erken tedavi cinsel yaşamın sürmesini sağlar, ama kendiliğinden sertleşmeyi geri getirdiği gösterilmemiştir.
• Alfa blokerlerle birlikte kullanım, nitrat sonrası bekleme süresi, NAION ve kalp hastalarındaki kısıtlamalar konusunda kılavuzlar ile ürün bilgileri farklı tutum alır. Uygulamada temkinli olan ürün bilgisi kurallarına uymak en güvenli yoldur.

Bölüm 11

11Türkiye'de Cialis fiyatı, reçete ve SGK geri ödemesi

11.1. Türkiye'de sorunun boyutu

Türkiye'de sertleşme sorununun sıklığına ilişkin ulusal nüfus tabanlı tek veri TURKED çalışmasından gelir. Bu çalışmada 40 yaş ve üstündeki erkeklerde yaşa göre düzeltilmiş sıklık %69,2, orta ya da ağır sorun yaşayanların oranı %36 bulunmuştur ^[8]. Ayrıntılar Bölüm 1'dedir. Bu oranlar, Türkiye'de tadalafil ve diğer PDE5 baskılayıcıların neden yaygın kullanıldığını ve neden sahte ürün piyasasının da büyük olabileceğini açıklar (Bölüm 12).

11.2. Ruhsat

Türkiye'de Cialis 20 mg'ın ilk ruhsat tarihi 28 Mart 2005, ruhsat numarası 117/45'tir. Ruhsat 30 Haziran 2014'te yenilenmiştir ^[34]. Cialis 5 mg ise 5 Temmuz 2012'de 133/44 numarasıyla ruhsat almıştır ^[35]. Ruhsat sahibi Lilly İlaç Ticaret Ltd. Şti.'dir. Kullanma talimatına göre Türkiye'deki Cialis 5 mg'ın üretim yeri Lilly del Caribe Inc. (Carolina, Porto Riko) olarak belirtilmiştir ^[55]. Türkiye ürün bilgisine göre Cialis 5 mg sertleşme sorunu, prostat büyümesi ve sertleşme sorununun eşlik ettiği prostat büyümesinde endikedir ^[35].

Türkiye ile Avrupa Birliği arasındaki ruhsat farkları önceki bölümlerde gösterilmiştir:

• Türkiye'de Cialis'in yalnız 5 mg ve 20 mg'lık kutuları vardır. 2,5 mg ve 10 mg'lık Cialis kutusu yoktur. Eşdeğerler arasında tek bir 10 mg kutu (2 tablet) ve tek bir efervesan 20 mg ürün bulunur (Bölüm 4.2).
• Türkiye'deki tabletlerin laktoz miktarı AB'dekinden farklıdır (Bölüm 4.1).
• Akciğer tansiyonunda kullanılan bir 20 mg'lık eşdeğerin Türkiye ürün bilgisi, yetişkinlerde fonksiyonel sınıf IV'ü de kapsar (Bölüm 7.1).

11.3. Eczanede bulunan ürünler

TİTCK'nin 6 Ekim 2026 tarihli e-reçete ilaç listesinde tadalafil içeren 43 aktif kutu vardır. Bu kutular 20 firmaya ait 23 markadan oluşur. Bunlardan 42'si yalnız tadalafil içerir. Biri (Opsynvi 10 mg/40 mg) macitentan ve tadalafil birleşimidir ^[48]. Markalar şunlardır: Afilta, Cialis, Dafila, Departon, Diclasil, Erexfil, Flynta, Hardcis, Lex, Lifta, Longis, Myesed, Nobicia, Opsynvi, Orcafil, Puldafix, Tadacia, Tadamed, Tadarter, Tadlis, Tadon, Talavist ve Vapoxant ^[48]. Güç ve kutu boylarının dağılımı Bölüm 4.2'deki Tablo 4.2'de verilmiştir.

Listedeki kutuların hepsinin reçete türü "Normal"dir ^[48]. Kullanma talimatı, ilacın kişiye özel reçete edildiğini ve başkalarına verilmemesi gerektiğini belirtir ^[55].

11.4. İnternetten satış yasağı

Türkiye'de ilaçların internetten satışı kanunla yasaktır. 6197 sayılı Eczacılar ve Eczaneler Hakkında Kanun'un 2014'te değiştirilen 24. maddesi şöyledir: "İlaçların internet veya başkaca herhangi bir elektronik ortamda satışı yapılamaz. Eczane eczacıları ve eczaneler adına internet sitesi açılamaz." ^[161]. Bu nedenle internette "Cialis satış", "kapıda ödeme" ya da "orijinal Cialis sipariş" gibi ifadelerle sunulan ürünlerin hiçbiri yasal bir eczaneden gelmez. Bu ürünlerin içeriği ve güvenliliği Bölüm 12'de ele alınmıştır.

11.5. Fiyatlar

Fiyat nasıl belirlenir?

Türkiye'de beşeri tıbbi ürünlerin fiyatları, Beşeri Tıbbi Ürünlerin Fiyatlandırılmasına Dair Karar'a göre belirlenir. 12 Mart 2026'da Resmi Gazete'de yayımlanan son karara göre Sağlık Bakanlığı ilaçların azami fiyatlarını belirler. Bakanlıkça onaylanan fiyatlar geçerlilik tarihleriyle birlikte ilan edilir. Fiyatın temeli, Avrupa Birliği üyeleri arasından seçilen 5-10 kaynak ülkedeki en düşük fabrika çıkış fiyatıdır. Hesapta avro kullanılır. Fiyatlandırmada kullanılan 1 avronun Türk lirası değeri, bir önceki yılın ortalama avro kurunun %65'i olarak hesaplanır ve her yıl ilan edilir. Eşdeğer bir ürün piyasaya çıktığında referans ürünün kaynak fiyatı, Bakanlık veri tabanındaki gerçek kaynak fiyatın en fazla %60'ı olabilir ^[162]. Bu kurallar, aynı ilacın Türkiye'deki eczane fiyatının kamu tarafından belirlendiğini ve piyasa döviz kurundan farklı bir kurla hesaplandığını gösterir.

Cialis 5 mg ve 20 mg güncel eczane fiyatları

Tablo 11.1. Cialis kutularının eczane fiyatları (14.10.2026)

Kaynak: ^[163]. Tablet başına fiyat bu derlemede hesaplanmıştır. Fiyatlar değişebilir. Güncel fiyat eczaneden öğrenilmelidir.

Eşdeğer ürünlerin fiyatları, e-reçete listesindeki aktif kutularla eşleştirilerek Tablo 11.2'de özetlenmiştir.

Tablo 11.2. E-reçete listesinde aktif tadalafil eşdeğerlerinin fiyat aralıkları (14.10.2026)

Kaynaklar: eşdeğer fiyatları ^[164], aktif ürünler ^[48]. Bir fiyat kaynağında bulunan ama e-reçete listesinde aktif olmayan ürünler tabloya alınmamıştır.

Fiyatın yıllar içindeki seyri

Resmi fiyat listelerinin haftalık kayıtlarına göre Cialis'in eczane fiyatı 2018'den bu yana Tablo 11.3'teki gibi değişmiştir. Aynı kayıtlar iki kutuyu "reçeteli satılır" ve "geri ödemede değil" olarak gösterir. Kayıtlarda fiyatlandırmada esas alınan referans ülke 5 mg'lık kutu için İtalya, 20 mg'lık kutu için İspanya olarak yer alır ^[165].

Tablo 11.3. Cialis kutularının yılbaşı eczane fiyatları (TL, KDV dahil)

Kaynaklar: 2018-2026 ocak fiyatları ^[165]. Ekim 2026 fiyatları ^[163]. Fiyatlar cari Türk lirasıdır. Enflasyona göre düzeltilmemiştir.

Bu sürede Cialis 5 mg'ın 28 tabletlik kutusunun fiyatı yaklaşık 17 kat, 20 mg'ın 4 tabletlik kutusunun fiyatı yaklaşık 15 kat artmıştır. En büyük artışlar 2022 ve 2023 yıllarında görülmüştür. Kayıtlara göre bu iki yılda fiyat, yılda birden fazla kez güncellenmiştir. Örneğin 5 mg'lık kutu 2022'de altı, 2023'te altı farklı fiyatla listelenmiştir ^[165]. Fiyatlandırma kararındaki avro esaslı hesap (Bölüm 11.5), bu artışların Türk lirasının değer kaybıyla ilişkili olduğunu düşündürür. Ancak bu derlemede bu ilişki ayrıca hesaplanmamıştır.

Kullanım biçimine göre maliyet

Fiyatlar, kullanım biçimlerinin maliyetini karşılaştırmayı sağlar. Bu hesaplar bu derlemeye aittir ve Tablo 11.1 ile 11.2'deki fiyatlara dayanır:

• Günlük 5 mg: Cialis 5 mg 28 tablet ile günlük maliyet yaklaşık 145 TL, yıllık maliyet yaklaşık 53.000 TL'dir. En ucuz 28 tabletlik eşdeğerle günlük maliyet yaklaşık 133 TL, yıllık maliyet yaklaşık 48.500 TL'dir.
• İhtiyaç halinde 10 mg: Türkiye'de Cialis'in 10 mg'lık tableti olmadığı için önerilen başlangıç dozu iki 5 mg'lık tabletle alınır (Bölüm 4.3). 28 tabletlik kutudan iki tablet, doz başına yaklaşık 291 TL eder. Tek 10 mg'lık eşdeğer kutuda bir tablet yaklaşık 507 TL'dir. Yani 10 mg'lık hazır tablet, iki 5 mg'lık tabletten daha pahalıdır.
• İhtiyaç halinde 20 mg: Cialis 20 mg'da doz başına maliyet 4 tabletlik kutuda yaklaşık 550 TL, 8 tabletlik kutuda yaklaşık 507 TL'dir. Eşdeğerlerde bu tutar yaklaşık 469 TL'ye kadar iner.

Bu hesaplara göre ayda dört kez ihtiyaç halinde 10 mg kullanan bir hastanın aylık maliyeti (yaklaşık 1.160 TL), günlük 5 mg kullanan bir hastanınkinin (30 günde yaklaşık 4.360 TL) yaklaşık dörtte biridir. Ayda yaklaşık 15 dozdan fazla kullanımda ise günlük 5 mg daha ekonomik hale gelir. Kullanım biçimi seçilirken bu hesap yalnız bir etkendir. Tıbbi uygunluk ve hastanın tercihi önceliklidir (Bölüm 5.6 ve 8.5). Ayrıca tadalafilin bölünmesi önerilmez ve 20 mg'lık tabletin bölünerek daha düşük doz elde edilmesi uygun değildir (Bölüm 4.7).

11.6. SGK geri ödemesi

Sosyal Güvenlik Kurumu'nun 2 Ekim 2026 tarihli Bedeli Ödenecek İlaçlar Listesi'nde (EK-4/A), e-reçete listesindeki 43 tadalafil kutusunun barkodları tek tek aranmıştır. Listede yalnızca beş kutu bulunmaktadır: akciğer tansiyonunda kullanılan dört 60 tabletlik 20 mg kutu (Departon, Puldafix, Tadarter, Vapoxant) ve macitentan-tadalafil birleşimi (Opsynvi). Sertleşme sorunu ve prostat büyümesi için kullanılan 5 mg, 10 mg ve 20 mg'lık kutuların hiçbiri listede yoktur ^{[166, 48]}. Bu nedenle Türkiye'de sertleşme sorunu ya da prostat büyümesi için kullanılan tadalafilin bedelini hasta öder. Bu durum, Bölüm 11.5'teki maliyet hesaplarını hasta açısından doğrudan belirleyici kılar.

11.7. Kutunun doğruluğunu kontrol etme

Türkiye'de ilaç kutuları İlaç Takip Sistemi'ne (İTS) kayıtlıdır. 6197 sayılı Kanun, eczaneler arası takas, iade ve imha gibi işlemlerde ilaç takip sistemine bildirim yapılmasını zorunlu tutar ^[161]. İTS'nin kamuya açık sorgulama ekranında, kutunun üzerindeki (01) ile başlayan barkod ve (21) ile başlayan sıra numarası girilerek o kutunun adı, üreticisi, üretim ve son kullanma tarihi, parti numarası ve kayıt durumu görülebilir ^[167]. Sahte ürünlerin özellikleri ve şüpheli bir ürünle karşılaşıldığında yapılacaklar Bölüm 12'de ele alınmıştır.

11.8. Türkiye'den yayınlar

Taranan literatürde Türkiye'den tadalafil ile ilgili birkaç yayın bulunmuştur. TURKED, sertleşme sorununun Türkiye'deki sıklığını ortaya koyan çalışmadır ^[8]. İstanbul'da tüketilen yasal ve yasa dışı sertleşme ilaçlarının içeriği ile atık sudaki sildenafil ve tadalafil düzeyleri bir analiz yöntemi çalışmasında incelenmiştir ^[168]. Bir başka analiz yöntemi çalışması, dört farklı yasa dışı sertleşme ürününde yüksek düzeyde sildenafil saptamıştır ^[169]. Türkiye'de tadalafilin etkinliğini ya da güvenliliğini plaseboyla karşılaştıran geniş bir klinik çalışma bu derleme sırasında bulunamamıştır (Bölüm 5.10).

11.9. Özet

• Cialis Türkiye'de 2005'ten (20 mg) ve 2012'den (5 mg) bu yana ruhsatlıdır. Ruhsat sahibi Lilly İlaç Ticaret Ltd. Şti.'dir.
• E-reçete listesinde 20 firmanın 23 markası altında 43 aktif tadalafil kutusu vardır. Hepsinin reçete türü normaldir.
• İlaçların internetten ve diğer elektronik ortamlarda satışı 6197 sayılı Kanun'la yasaktır.
• Fiyatlar kamu tarafından belirlenir. Cialis 5 mg 28 tablet 4.068,59 TL, Cialis 20 mg 4 tablet 2.200,99 TL'dir. Eşdeğerlerin çoğu aynı fiyattadır.
• Türkiye'de 10 mg'lık başlangıç dozunu iki 5 mg'lık tabletle almak, tek 10 mg'lık tabletten daha ucuzdur. Ayda yaklaşık 15 dozun üzerinde günlük 5 mg daha ekonomiktir.
• SGK, sertleşme sorunu ve prostat büyümesi için kullanılan tadalafil kutularını ödemez. Yalnızca akciğer tansiyonu kutularını öder.

Bölüm 12

12Sahte ilaçlar ve gizli tadalafil içeren ürünler

12.1. Sorunun boyutu

Sahte ilaç sorunu, sertleşme ilaçlarında özellikle büyüktür. 2010 tarihli bir derlemeye göre her yıl milyonlarca sahte PDE5 baskılayıcı ele geçirilmektedir ve bunlar ele geçirilen sahte ilaçların büyük bölümünü oluşturur. Derlemede Avrupa'da 2,5 milyon kadar erkeğin yasa dışı sildenafile maruz kaldığı, yani yasa dışı kullanıcı sayısının yasal kullanıcı sayısı kadar olabileceği tahmin edilmektedir. İnternette satılan ilaçların %44-90'ının sahte olduğu tahmin edilmektedir. Sertleşme ilacını reçetesiz alan erkeklerin %67'si bunu internetten yapmaktadır. Sertleşme ilacı satın alan erkeklerin %30'undan fazlası bu süreçte hiçbir sağlık çalışanıyla görüşmemiştir. Oysa bu erkeklerin %65'inden fazlasında gerçekten sertleşme sorunu vardır. Bu nedenle bu erkekler şeker hastalığı ve yüksek tansiyon gibi eşlik eden hastalıkların değerlendirilmesi fırsatını kaçırmıştır ^[170].

Bu son nokta, sahte ilacın doğrudan zararı kadar önemli bir dolaylı zararı gösterir. Sertleşme sorunu kalp-damar hastalığının erken bir işareti olabilir (Bölüm 1). Hekime başvurmadan internetten ilaç alan bir erkek, bu işareti değerlendirme fırsatını da kaybeder.

12.2. Sahte "Cialis" tabletlerinin içeriği

Sahte tabletlerin içeriği öngörülemez. Aynı derlemede aktarılan analizlere göre sahte PDE5 baskılayıcılarda etken madde miktarı yazanın %0'ı ile %200'ünden fazlası arasında değişmektedir. Bir analizde örneklerin yalnızca %10,1'i etiketteki gücün %10'luk aralığındadır. Sahte ürünlerde talk pudrası, boya ve yazıcı mürekkebi gibi kirleticiler ve tehlikeli olabilecek başka maddeler bulunmuştur ^[170].

Tadalafile özgü en ayrıntılı çalışma Japonya'dandır. Araştırmacılar internetten 45 "Cialis" örneği satın alıp incelemiştir. Bunların 9'u gerçek, 23'ü sahte, 9'u kayıtsız ya da ruhsatsız ürün çıkmış, 4 örneğin gerçek olup olmadığı belirlenememiştir. Gerçek örneklerin hepsi yeterli miktarda tadalafil içermektedir. Sahte örnekler ise sildenafil içermekte, bir kısmında da tadalafil yetersiz miktardadır. Kayıtsız ya da ruhsatsız örneklerin hiçbirinde ne tadalafil ne sildenafil vardır. Bazı sahte örnekler yeterince çözünmemiş ya da dağılmamıştır. Ambalaj, tablet boyutu, ağırlık ve renk gibi özellikler bazı gerçek ve sahte örnekleri ayırt etmeyi sağlamıştır ^[171].

Bu bulguların hasta için üç sonucu vardır. Birincisi, "Cialis" diye alınan bir tablette sildenafil olabilir. Bu durumda hasta tadalafilin uzun etkisini beklerken kısa etkili bir ilaç almış olur. Sildenafilin farklı yan etkileri ve görme üzerine etkileri vardır (Bölüm 8.1). İkincisi, tablette hiç etken madde olmayabilir. Hasta ilacın "işe yaramadığını" düşünüp dozu artırabilir ya da gerçek bir tedaviden vazgeçebilir. EAU kılavuzunun, ilaca yanıt vermeyen hastada önce ruhsatlı bir ilaç kullanılıp kullanılmadığının kontrol edilmesini önermesinin bir nedeni budur ^[142]. Üçüncüsü, sahte üründe etken madde miktarı yazandan çok fazla olabilir. Bu durumda yan etki riski artar (Bölüm 9.1).

Türkiye'de de benzer analizler yapılmıştır. İstanbul'da tüketilen yasal ve yasa dışı sertleşme ilaçlarından dokuz örneğin içeriği ölçülmüş ve etikette yazanla karşılaştırılmıştır ^[168]. Başka bir analiz yöntemi çalışmasında, dört farklı markadaki yasa dışı sertleşme ürününde yüksek düzeyde sildenafil saptanmıştır ^[169]. Bu iki çalışma analiz yöntemi geliştirmeye odaklandığı için örnek sayıları azdır ve Türkiye'deki sahte ürün sıklığı hakkında genel bir tahmin vermez.

12.3. "Bitkisel" ürünlerdeki gizli ilaçlar

Sahte ilaçtan daha sinsi bir sorun, "bitkisel", "doğal" ya da "gıda takviyesi" olarak satılan ürünlere gizlice eklenen ilaçlardır. ABD'de iki büyük şehirdeki market ve benzin istasyonlarından toplanan ve gümrükte ele geçirilen, 58 farklı ürün adı taşıyan 91 örnek incelenmiştir. Hiçbir ürün sentetik madde içerdiğini belirtmemesine karşın örneklerin 74'ünde (%81) PDE5 baskılayıcı bulunmuştur. Bunların 40'ında tadalafil ve/veya sildenafil vardır ve 18'i ruhsatlı en yüksek ilaç gücünün %110'undan fazlasını içermektedir. 34 örnekte ise PDE5 baskılayıcı benzeri (analog) maddeler bulunmuştur. Aynı ürünün farklı örnekleri arasında içerik çok değişkendir. Bu, üretimde neredeyse hiç kalite denetimi olmadığını gösterir. Yalnızca 14 örnek nitratlarla birlikte kullanılmaması konusunda uyarı içermektedir ^[172].

Bir derleme, bu ürünlerin akut karaciğer hasarı, böbrek yetmezliği, akciğer pıhtısı, inme ve ölüm gibi ciddi yan etkilere yol açabileceğini bildirmektedir. Derlemede, yazarların hastanesinde tedavi edilen ve sildenafil ile tadalafilin birlikte yol açtığı bir inme olgusu da anlatılmıştır. Derlemeye göre gizli ilaç eklenmiş bir gıda takviyesi aslında sahte bir ilaçtır. Yazarlar, aksi kanıtlanana kadar bu tür takviyelerin gizli ilaç içerdiğinin varsayılmasını ve hekimlerin hastalarının ilaç öyküsünde bu ürünleri sorgulamasını önermektedir ^[173]. Dördüncü Princeton uzlaşısı da gıda takviyelerine gizli ilaç eklenmesi riskine ilişkin öneriler yapmıştır ^[160].

12.4. FDA bildirimlerinin analizi

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), gizli ilaç içerdiğini saptadığı cinsel güç ürünleri için kamuya açık bildirimler yayımlar. FDA'ya göre bu ürünler çoğu zaman yanlışlıkla gıda takviyesi, gıda ya da tamamen doğal tedavi olarak tanıtılır. İnternette ve mağazalarda satılır, sosyal medyada paylaşılır ve çok sayıda olumlu yorum alır. FDA'ya göre liste, piyasadaki gizli ilaçlı ürünlerin yalnızca küçük bir bölümünü kapsar. Bir ürünün listede olmaması güvenli olduğu anlamına gelmez ^[174].

Bu derleme için FDA'nın bu listede yer alan bütün bildirimleri 14 Ekim 2026'da indirilmiş ve her bildirimin laboratuvar analizi bölümünde hangi gizli maddenin bildirildiği taranmıştır. Liste Mayıs 2012 ile Eylül 2026 arasındaki 440 bildirimi içermektedir. Sonuçlar Tablo 12.1'dedir.

Tablo 12.1. FDA'nın cinsel güç ürünü bildirimlerinde gizli maddeler (Mayıs 2012 - Eylül 2026, 440 bildirim)

Kaynak: ^[174]. Analiz bu derlemeye aittir. Bir bildirimde birden fazla madde olabileceği için oranların toplamı %100'ü aşar. 440 bildirimin 3'ünde gizli madde metinden otomatik olarak çıkarılamamıştır.

Analizden üç bulgu öne çıkar.

Tadalafilin payı artıyor: 2012-2020 arasında bildirimlerin yaklaşık üçte birinde tadalafil vardır. 2023-2026 arasındaki 108 bildirimin ise 66'sında (%61) tadalafil bulunmaktadır. 2024'te ve 2026'da tadalafil bildirimlerde sildenafil kadar ya da ondan sık, 2025'te ise neredeyse onunla aynı sıklıkta görülmektedir. Bu artışın nedeni bu verilerle bilinemez. Uzun etkili bir ilacın gizli eklenmesi, ürünün "uzun süre etkili" diye pazarlanmasını kolaylaştırıyor olabilir. Ancak bu bir yorumdur.

"Bal" ve "macun" ürünleri: Listede adında "bal" (honey) geçen 17 ürün vardır. Bunların 14'ünde gizli tadalafil bildirilmiştir. Bir kısmında tadalafille birlikte sildenafil, parasetamol (asetaminofen) ya da diklofenak gibi ağrı kesiciler de bulunmuştur. Bu ürünlerden birinin adı, kadınlara yönelik olarak pazarlandığını düşündürmektedir ^[174]. Bal ya da macun biçimindeki bu ürünlerde tablet olmadığı için tüketici dozu tahmin edemez ve ürünü ilaç değil, besin olarak algılayabilir.

İlaç kokteylleri: Bildirimlerin %8'inde PDE5 baskılayıcının yanında başka ilaçlar da vardır. Bunlar arasında erken boşalma ilacı dapoksetin, ağrı kesiciler, kilo verme ilacı sibutramin ve müshil olarak kullanılmış olan fenolftalein bulunur. Tüketicinin bilmeden aldığı her ek ilaç, yeni bir yan etki ve etkileşim riski demektir.

Bu analizin sınırları da vardır. FDA listesi yalnızca ABD'de saptanan ürünleri içerir ve FDA'ya göre piyasadaki ürünlerin küçük bir bölümünü kapsar ^[174]. Bildirim sayılarının yıllara göre değişimi, piyasadaki değişimi değil FDA'nın denetim etkinliğini de yansıtabilir. Örneğin 2021-2022'de yalnızca üç bildirim vardır. Maddeler otomatik metin taramasıyla çıkarılmıştır. Tek tek bildirimlerde eksik ya da hatalı sınıflandırma olabilir.

12.5. Gizli tadalafilin özel tehlikesi

Gizli tadalafil, gizli sildenafilden bazı yönlerden daha tehlikelidir. Bunun nedeni tadalafilin farmakolojisidir:

• Nitratlarla etkileşim daha uzun sürer: Tadalafil ile nitrogliserin etkileşimi 24 saat sürer ve ürün bilgisine göre hayati durumda bile nitrat vermeden önce 48 saat beklenmelidir (Bölüm 9.4) ^{[143, 17]}. "Bitkisel" bir ürün kullandığını düşünen ve göğüs ağrısıyla acil servise başvuran bir kalp hastası, ilaç kullandığını söylemeyebilir. Bu durumda verilen nitrat, ağır bir tansiyon düşüklüğüne yol açabilir. Gizli ilaçlı ürünlerin yalnızca küçük bir kısmının nitrat uyarısı taşıması bu riski artırır ^[172].
• Etki ve yan etkiler daha uzun sürer: Yarı ömrü 17,5 saat olduğu için, bilmeden alınan yüksek bir doz, yan etkilerin günlerce sürmesine yol açabilir.
• Birikme: Bal ya da macun ürünleri her gün "takviye" olarak kullanıldığında, tadalafil kanda birikir. Günlük kullanımda kararlı düzeye beşinci günde ulaşılır ve maruziyet tek doza göre yaklaşık 1,6 kat artar (Bölüm 3.4).
• Etkileşimler: CYP3A4'ü baskılayan ilaçlar (örneğin bazı mantar ve HIV ilaçları) tadalafil düzeyini artırır (Bölüm 3.6). Bilmeden tadalafil alan kişide hekim bu etkileşimi göz önüne alamaz.

12.6. Türkiye'de güvenli yol

Türkiye'de güvenli yol yasal çerçevenin kendisidir:

1. Hekime başvurmak: Sertleşme sorunu ya da idrar şikayeti için önce hekime başvurulmalıdır. Hekim hem altta yatan hastalıkları değerlendirir hem de tadalafilin uygun olup olmadığına karar verir (Bölüm 9.3).
2. Reçete ve eczane: Tadalafil yalnızca eczaneden alınmalıdır. Türkiye'de ilaçların internetten ve herhangi bir elektronik ortamda satışı yasaktır. Eczaneler adına internet sitesi de açılamaz ^[161]. İnternette "orijinal", "kapıda ödeme" ya da "reçetesiz" ifadeleriyle satılan ürünler yasal değildir.
3. Karekod kontrolü: Eczaneden alınan kutunun barkodu ve sıra numarası, İlaç Takip Sistemi'nin sorgulama ekranında kontrol edilebilir. Sorgu, kutunun adını, üreticisini, üretim ve son kullanma tarihini, parti numarasını ve kayıt durumunu gösterir ^[167].
4. "Bitkisel" cinsel güç ürünlerinden kaçınmak: Bu ürünlerde gizli ilaç sıktır ve içerikleri değişkendir ^{[172, 174]}. Türkiye'de jel ya da krem biçiminde ruhsatlı bir tadalafil ürünü yoktur (Bölüm 4.6).
5. Yan etkiyi bildirmek: Kullanılan bir ilaçla ilgili yan etkiler, TİTCK'nin internet sitesindeki "İlaç Yan Etki Bildirimi" bölümünden ya da 0 800 314 00 08 numaralı hattan Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirilebilir ^[55].
6. Acil durumda ürünü söylemek: Göğüs ağrısı, bayılma ya da uzun süren sertleşme gibi bir acil durumda, kullanılan her ürün, "bitkisel" olsa bile, sağlık ekibine söylenmelidir (Bölüm 9.13).

12.7. Özet

• Sahte sertleşme ilaçlarında etken madde miktarı sıfırdan yazanın iki katından fazlasına kadar değişebilir. Sahte "Cialis" tabletlerinde sildenafil ya da yetersiz tadalafil bulunabilir.
• "Bitkisel" ve "doğal" cinsel güç ürünlerinin büyük bölümünde gizli PDE5 baskılayıcı vardır. Bir kısmında doz ruhsatlı en yüksek dozun da üstündedir.
• FDA'nın 2012-2026 arasındaki 440 bildiriminin %41'inde gizli tadalafil vardır. Bu oran 2023-2026'da %61'e çıkmıştır. "Bal" ürünlerinin çoğunda tadalafil, bir kısmında ek ilaçlar bulunur.
• Gizli tadalafil, uzun etkisi nedeniyle nitrat kullanan kalp hastaları için özellikle tehlikelidir.
• Türkiye'de güvenli yol hekim, reçete, eczane ve İTS karekod kontrolüdür. İnternetten ilaç satışı yasaktır.

Bölüm 13

13Tartışma ve sonuç

13.1. Ana bulguların özeti

Bu derlemenin bulguları beş başlıkta toplanabilir.

Etkinlik: Tadalafil, ihtiyaç halinde 10-20 mg ve günlük 2,5-5 mg kullanımda sertleşme sorununun bütün şiddet düzeylerinde ve nedenlerinde plasebodan anlamlı ölçüde etkilidir (Bölüm 5). Etki 20 mg'da 16. dakikada ölçülebilir hale gelir ve 36 saate kadar sürer. Günlük ve ihtiyaç halinde kullanımın ortalama etkinliği benzerdir. Şeker hastalığında ve prostat ameliyatından sonra yanıt daha düşüktür. Ameliyattan sonra düzenli kullanımın kendiliğinden sertleşmeyi geri getirdiği gösterilememiştir. Prostat büyümesinde günlük 5 mg, IPSS'yi plaseboya göre ortalama yaklaşık 2 puan daha fazla düşürür ve tamsulosinle karşılaştırılabilir düzelme sağlar (Bölüm 6). Akciğer tansiyonunda günlük 40 mg yürüme mesafesini artırır ve kötüleşmeyi azaltır (Bölüm 7).

Farmakoloji ve dozlar: Tadalafili diğer PDE5 baskılayıcılardan ayıran 17,5 saatlik yarı ömür, hem uzun etkinin hem de nitratlarla uzun etkileşimin kaynağıdır (Bölüm 3 ve 9). Türkiye'de Cialis'in yalnız 5 mg ve 20 mg'lık kutuları vardır. Bu nedenle önerilen 10 mg'lık başlangıç dozu iki 5 mg'lık tabletle alınır (Bölüm 4).

Güvenlilik: En sık yan etkiler baş ağrısı, hazımsızlık, sırt ve kas ağrısıdır ve dozla artar. Klinik çalışmalarda ciddi kalp-damar olaylarının sıklığı plaseboyla aynıdır. Nitrat ve riosiguatla birlikte kullanım yasaktır. NAION, ani işitme kaybı ve priapizm seyrek ama ciddi olaylardır (Bölüm 9).

Karşılaştırma: Doğrudan karşılaştırmalarda tadalafil ve sildenafilin etkinliği benzerdir. Ağ meta-analizleri "en etkili" ilaç konusunda çelişkili sonuçlar verse de, tadalafilin yan etki oranının en düşükler arasında olduğu konusunda uyumludur (Bölüm 8).

Türkiye: Türkiye'de 23 markada 43 aktif tadalafil kutusu vardır. İnternetten satış yasaktır. Sertleşme ve prostat kutularının bedelini hasta öder. Sahte ve gizli ilaçlı ürünler önemli bir halk sağlığı sorunudur (Bölüm 11 ve 12).

13.2. Derlemenin özgün katkıları

Tadalafil hakkında daha önce de derlemeler yayımlanmıştır ^{[175, 24]}. Bu derlemenin özgün katkıları dört başlıkta toplanabilir.

Düzenleyici belgelerin karşılaştırması

Bu derlemede AB ürün bilgisi, ABD etiketi, Türkiye KÜB ve KT metinleri, EAU ve AUA kılavuzları yan yana okunmuştur. Bu karşılaştırma, hekim ve hasta için önemi olan birkaç farkı ortaya çıkarmıştır:

• Günlük kullanımda başlangıç dozu: AB ve Türkiye'de 5 mg, ABD'de 2,5 mg'dır (Bölüm 4.3).
• Laktoz: Türkiye'deki tabletlerin laktoz miktarı AB'dekinden farklıdır (Bölüm 4.1).
• Akciğer tansiyonu: Bir Türkiye ürün bilgisi, yetişkinlerde fonksiyonel sınıf IV'ü de kapsar. AB ürün bilgisi sınıf II-III ile sınırlıdır (Bölüm 7.1).
• NAION: AB'de daha önce NAION geçirmiş hastalarda kontrendikedir, ABD'de dikkatle kullanılabilir (Bölüm 9.6).
• Kalp hastaları: AB'de belirli kalp hastası grupları için "kontrendike", ABD'de "önerilmez" ifadesi kullanılır (Bölüm 9.3).
• Alfa blokerler: EAU kılavuzu "şu an için bir sınırlama yok" derken, AB ve Türkiye ürün bilgileri doksazosinle birlikte kullanımı önermez (Bölüm 10.6).

Bu farklar, bir ilacın "doğru kullanımının" ülkeye ve belgeye göre değişebileceğini gösterir. Bir hekim ya da hasta için en güvenli yol, bulunduğu ülkede onaylı ürün bilgisine uymaktır.

Türkiye'ye özgü maliyet hesabı

Bu derlemede Türkiye'deki güncel eczane fiyatlarıyla kullanım biçimlerinin maliyeti hesaplanmıştır (Bölüm 11.5). Hesabın iki pratik sonucu vardır. Birincisi, Türkiye'de önerilen 10 mg'lık başlangıç dozunu iki 5 mg'lık tabletle almak (doz başına yaklaşık 291 TL), piyasadaki tek 10 mg'lık tableti almaktan (yaklaşık 507 TL) daha ucuzdur. İkincisi, ayda yaklaşık 15 dozun altında ihtiyaç halinde kullanım, üstünde ise günlük 5 mg daha ekonomiktir. SGK'nın bu kutuları ödemediği göz önüne alındığında (Bölüm 11.6), bu hesaplar hastanın cebinden çıkan tutarı doğrudan belirler. Fiyatlar değiştikçe hesabın güncellenmesi gerekir. Bu derlemedeki sayılar 14 Ekim 2026 tarihli fiyatlara dayanır.

SGK ödeme durumunun doğrulanması

SGK'nın ödeme listesinde etken madde sütunu yoktur. Bu nedenle e-reçete listesindeki 43 tadalafil kutusunun barkodu listede tek tek aranmıştır. Sonuç nettir: yalnızca akciğer tansiyonunda kullanılan beş kutu ödenmektedir (Bölüm 11.6). Bu bilgi, aynı etken maddenin farklı endikasyonlu kutularının geri ödeme açısından farklı muamele gördüğünü gösterir.

Gizli tadalafilin yükselen payı

FDA'nın 2012-2026 arasındaki 440 cinsel güç ürünü bildiriminin taranması, gizli tadalafilin bu ürünlerdeki payının son yıllarda belirgin biçimde arttığını göstermiştir: 2012-2020'de bildirimlerin yaklaşık üçte birinde tadalafil varken, 2023-2026'da bu oran %61'dir (Bölüm 12.4). "Bal" türü ürünlerin 17'sinin 14'ünde tadalafil bulunmuştur. Bu bulgu, hekimlerin "bitkisel" ürün kullandığını söyleyen bir hastada gizli tadalafil olasılığını, özellikle nitrat verilmesi gereken acil durumlarda, göz önüne alması gerektiğini düşündürür. Bu analiz bir bildirim listesine dayanır ve piyasadaki ürünlerin gerçek dağılımını göstermez. Ancak eğilimin yönü, sorunun izlenmesi gerektiğini gösterir.

13.3. Kanıttaki boşluklar

Tadalafilin etkinliği ve kısa dönem güvenliliği iyi kanıtlanmıştır. Ancak bazı önemli sorular yanıtsız kalmıştır.

Bağımsız karşılaştırmalı çalışmalar: Ruhsata esas çalışmaları doğası gereği ruhsat başvurusunu yapan firma yürütmüştür. PDE5 baskılayıcıları doğrudan karşılaştıran çalışmalar azdır. Ağ meta-analizleri çelişkili sonuçlar vermiştir (Bölüm 8.3). Dört ilacı aynı hastalarda, yeterli sürede ve bağımsız olarak karşılaştıran büyük bir çalışma yoktur.

Uzun dönem sonuçlar: Plasebo kontrollü çalışmaların çoğu 12 haftalıktır. Prostat büyümesinde uzun dönem verisi bir yılla sınırlıdır. Tadalafilin idrar tutulması ya da ameliyat gereksinimi gibi sonuçları etkileyip etkilemediği bilinmemektedir (Bölüm 6.8).

Kalp-damar koruma: Büyük gözlemsel çalışmalar PDE5 baskılayıcı kullananlarda kalp-damar olaylarının ve ölümün daha az olduğunu bildirmiştir. Dördüncü Princeton uzlaşısı bunu kalbi koruyucu bir etki olarak yorumlamıştır (Bölüm 9.3 ve 10.3). Ancak bu yorum, karıştırıcı etkenlere açık gözlemsel verilere dayanır. Bu sorunun yanıtı ancak randomize bir çalışmayla verilebilir.

Bunama ve melanom: Bu iki konuda gözlemsel çalışmalar birbiriyle çelişmektedir. Bunama konusunda, karşılaştırma grubunun uygun seçildiği ve genetik yöntemin kullanıldığı çalışmalar bir koruyucu etki göstermemiştir. Melanomda görülen küçük ilişkinin karıştırıcı etkenlerden kaynaklanması olasıdır (Bölüm 9.9 ve 9.10).

Tedaviye devam: Klinik çalışmalardaki yüksek başarı oranlarına karşın gerçek yaşamda bırakma oranları yüksektir. EAU kılavuzunda, bütün sertleşme tedavilerinde bırakma oranlarının tutarlı biçimde yüksek olduğunu ve başlıca engellerin hastanın tedaviye ilişkin inançları, etkisizlik, yan etkiler, ilişkinin niteliği ve maliyet olduğunu bildiren bir sistematik derlemeye yer verilir ^[142]. 2025 tarihli bir derlemeye göre de PDE5 baskılayıcı tedavisinde bırakma oranları yüksektir ^[3]. Bu derlemede incelenen klinik çalışmalar bırakma nedenlerini ayrıntılı ölçmemiştir (Bölüm 5.9). Türkiye'de SGK'nın bu ilaçları ödememesi, maliyetin bırakma kararındaki payını artırıyor olabilir. Ancak bu konuda Türkiye verisi yoktur.

Türkiye verisi: Türkiye'de sertleşme sorununun sıklığına ilişkin tek ulusal veri 2002 tarihlidir (Bölüm 1). Türkiye'de tadalafilin etkinliğini plaseboyla karşılaştıran geniş bir çalışma, Türkiye'deki kullanım düzenini gösteren bir ilaç kullanım çalışması ya da Türkiye'de piyasadaki sahte ürünlerin sıklığını ölçen sistematik bir araştırma bu derleme sırasında bulunamamıştır.

Çalışılmamış gruplar: Çalışmaların neredeyse hepsi heteroseksüel çiftlerde vajinal ilişkiyi sonuç ölçütü olarak kullanmıştır. Cialis kadınlarda endike değildir ve gebelikteki veriler sınırlıdır (Bölüm 9.11). 75 yaş ve üstündeki erkeklerde prostat büyümesindeki etkinlik gösterilememiştir (Bölüm 6.7).

13.4. Bu derlemenin sınırları

Bu derlemenin sonuçları, yöntemindeki sınırlar göz önüne alınarak okunmalıdır (yöntemin ayrıntıları için bkz. Yöntem):

• Sistematik derleme değildir: Bu çalışma bir anlatı derlemesidir. Literatür PubMed'de konu başlıklarına göre hedefli aramalarla taranmış, ek olarak düzenleyici kurumların belgeleri ve kılavuzlar incelenmiştir. Çalışmaların seçimi önceden kaydedilmiş bir protokole göre yapılmamış ve bağımsız ikinci bir değerlendiriciyle çift tarama yapılmamıştır. Bu nedenle önemli bir çalışmanın gözden kaçmış olması dışlanamaz.
• Özetlere dayanma: Kaynakların bir kısmı tam metin yerine yayın özetlerinden değerlendirilmiştir. Sayısal sonuçlar mümkün olduğunca düzenleyici belgelerin tablolarıyla doğrulanmıştır. Ancak tam metinde bulunan bazı ayrıntılar (örneğin alt grup sonuçları, çalışma finansmanı) her zaman değerlendirilememiştir.
• Kanıt kalitesi derecelendirmesi: Çalışmaların yanlılık riski standart bir araçla ayrı ayrı değerlendirilmemiştir. Kanıt kalitesine ilişkin ifadeler, mümkün olduğunca Cochrane derlemeleri ve kılavuzların kendi derecelendirmelerine dayanır.
• Özgün analizlerin sınırları: Maliyet hesapları tek bir güne ait fiyatlara dayanır. FDA bildirim analizi otomatik metin taramasıyla yapılmıştır ve tek bir ülkenin denetim verisini yansıtır.
• Hekim incelemesi: Bu derleme yayımlanmadan önce bir hekim ya da eczacı tarafından bağımsız olarak gözden geçirilmemiştir.

13.5. Klinik uygulama için çıkarımlar

Bu derlemenin bulgularından klinik uygulamaya yönelik şu çıkarımlar yapılabilir. Bunlar bir tedavi önerisi değil, kanıtın özetidir. Tedavi kararı hastayı muayene eden hekime aittir.

• Sertleşme sorunu olan bir erkekte tadalafil reçete edilmeden önce kalp-damar durumu değerlendirilmeli ve nitrat ya da riosiguat kullanımı mutlaka sorulmalıdır (Bölüm 9.3 ve 9.4).
• Hastaya ilacın nasıl kullanılacağı, etkinin cinsel uyarı gerektirdiği, ilk denemede başarısız olunsa bile birkaç kez denenmesi gerektiği ve sırt ağrısının ertesi gün başlayabileceği anlatılmalıdır (Bölüm 5.4, 9.2 ve 10.2).
• Günlük ve ihtiyaç halinde kullanım arasındaki seçim, ilişki sıklığına, hastanın tercihine ve maliyete göre yapılabilir. Türkiye'deki fiyatlarla bu hesap Bölüm 11.5'tedir.
• Prostat büyümesi ile sertleşme sorunu birlikte olan erkeklerde günlük 5 mg iki soruna birlikte etki eder. Tedaviden önce prostat kanseri dışlanmalıdır (Bölüm 6.9).
• Prostat ameliyatından sonra tadalafil cinsel yaşamın sürmesini sağlar. Ancak kendiliğinden sertleşmenin geri döneceği vaat edilmemelidir (Bölüm 10.4).
• İlaca yanıt vermeyen bir hastada önce kullanılan ürünün ruhsatlı olup olmadığı sorulmalıdır. "Bitkisel" cinsel güç ürünleri gizli tadalafil içerebilir (Bölüm 12).
• Göğüs ağrısıyla başvuran her erkeğe son 48 saat içinde tadalafil ya da "bitkisel" bir cinsel güç ürünü kullanıp kullanmadığı sorulmalıdır (Bölüm 9.4 ve 12.5).

13.6. Sonuç

Tadalafil, PDE5 baskılayıcılar arasında en uzun etkili olanıdır. Bu özelliği, ona ilişki zamanlamasında esneklik, günlük düşük doz kullanım ve prostat büyümesi endikasyonu gibi ayırt edici avantajlar kazandırır. Aynı özellik, nitratlarla etkileşimin ve gizli tadalafil içeren ürünlerin yarattığı riskin de uzun sürmesine yol açar. Mevcut kanıtlar tadalafilin sertleşme sorunu, prostat büyümesi ve akciğer tansiyonunda etkili ve uygun hastalarda güvenli olduğunu göstermektedir. Kanıt, bu ilacın kalbi koruduğunu, bunamayı önlediğini ya da prostat ameliyatından sonra kendiliğinden sertleşmeyi geri getirdiğini göstermemektedir. Türkiye'de tadalafilin güvenli kullanımı, hekim değerlendirmesi, reçete, eczane ve karekod kontrolüne dayanır. İnternetten ve "bitkisel" kaynaklardan elde edilen ürünler, içerikleri bilinmediği için ciddi bir risk taşır.

Ek A

ADerlemede kullanılan başlıca klinik çalışmalar

Bu ekte, derlemenin etkinlik ve güvenlilik bölümlerinde dayandığı başlıca klinik çalışmalar tek tabloda toplanmıştır. Tablo, okuyucunun bir sonuca hangi çalışmanın, hangi hasta grubunda ve hangi tasarımla ulaştığını hızla görebilmesi içindir. Sonuçlar ilgili bölümlerde daha ayrıntılı olarak tartışılmıştır.

A.1. Sertleşme sorununda ihtiyaç halinde kullanım

A.2. Sertleşme sorununda günlük kullanım

A.3. Sertleşme sorununda özel hasta grupları

A.4. Prostat büyümesi

A.5. Akciğer tansiyonu ve diğer kullanımlar

A.6. Karşılaştırma ve güvenlilik

RKÇ: randomize kontrollü çalışma. Parantez içindeki değerler plasebo ya da karşılaştırma grubuna aittir. Tabloda yer alan hasta sayıları, ilgili yayının özetinde ya da ABD etiketinde bildirilen değerlerdir.

Ek B

BSık sorulan sorular

Bu ekte, tadalafil (Cialis) hakkında en sık sorulan sorular derlemenin bulgularına dayanarak kısaca yanıtlanmıştır. Her yanıt ilgili bölüme yönlendirir. Bu yanıtlar kişisel bir tedavi önerisi değildir. İlaç kullanmadan önce hekime ya da eczacıya danışılmalıdır.

B.1. Kullanım ve etki

B.2. Güvenlilik

B.3. Ürünler, fiyat ve satın alma

Ek C

CSözlük

Bu sözlükte derlemede kullanılan tıbbi terimler ve kısaltmalar kısaca açıklanmıştır. Terimlerin çoğu metinde ilk geçtikleri yerde de açıklanmıştır.

Açık etiketli çalışma: Hastanın ve hekimin hangi ilacın kullanıldığını bildiği, çoğunlukla plasebo grubu olmayan çalışma. Uzun süreli güvenlik için değerlidir, etkinliği olduğundan iyi gösterebilir.

Ağ meta-analizi: Birbiriyle doğrudan karşılaştırılmamış birden çok tedaviyi, ortak bir karşılaştırma grubu (çoğunlukla plasebo) üzerinden dolaylı olarak karşılaştıran meta-analiz türü.

Alfa bloker: Damarları, prostat ve mesane boynundaki kası gevşeten ilaç grubu (ör. doksazosin, tamsulosin, alfuzosin). Yüksek tansiyon ve prostat büyümesinde kullanılır. Tadalafille birlikte tansiyonu düşürebilir.

Alt üriner sistem semptomları (AÜSS): Sık idrara çıkma, gece idrara kalkma, ani sıkışma, zayıf akım, idrarı tam boşaltamama gibi idrar yolu şikayetleri. Erkeklerde en sık nedeni prostat büyümesidir.

Cmaks: İlaç alındıktan sonra kanda ölçülen en yüksek ilaç düzeyi.

CYP3A4: Karaciğer ve bağırsakta bulunan, tadalafil dahil pek çok ilacı yıkan enzim. Bu enzimi baskılayan ilaçlar tadalafilin kandaki miktarını artırır.

cGMP (siklik guanozin monofosfat): Nitrik oksit sinyalinin hücre içindeki habercisi. Düz kası gevşetir. Penis dokusunda kanla dolmayı, akciğer damarlarında genişlemeyi sağlar.

Çift kör: Ne hastanın ne de hekimin hangi grupta olduğunu bildiği çalışma düzeni. Beklentinin sonuçları etkilemesini önler.

Enantiyomer: Birbirinin ayna görüntüsü olan ve üst üste çakışmayan iki molekül biçimi. Sağ ve sol el gibi.

Erektil disfonksiyon (ED): Doyurucu bir cinsel ilişki için yeterli sertleşmenin kalıcı olarak sağlanamaması ya da sürdürülememesi. Halk arasında sertleşme sorunu. Eski adıyla iktidarsızlık.

Fosfodiesterazlar (PDE): Hücre içi haberci moleküller cAMP ve cGMP'yi parçalayarak etkilerini sonlandıran enzim ailesi. Ailenin farklı üyeleri farklı dokularda bulunur.

GAQ (Genel Değerlendirme Sorusu): Tedavinin sonunda hastaya sorulan tek soru: "Bu tedavi sertleşmenizi düzeltti mi?" Evet yanıtı veren hastaların oranı bildirilir.

Gözlemsel çalışma: Araştırmacının tedaviyi kurayla atamadığı, var olan kayıtları ya da kişileri izleyerek yapılan çalışma. İlişkileri gösterebilir, ama neden-sonuç ilişkisini kanıtlamaz.

IIEF (Uluslararası Erektil İşlev İndeksi): Sertleşme, orgazm, cinsel istek, ilişki doyumu ve genel doyumu ölçen 15 soruluk doğrulanmış anket. Sertleşme bölümü 6-30 puandır. 26 ve üzeri sorun yok demektir.

IPSS (Uluslararası Prostat Semptom Skoru): Prostat büyümesine bağlı yedi idrar şikayetini 0-35 puan arasında ölçen anket. Puan yükseldikçe şikayet ağırlaşır.

İTS (İlaç Takip Sistemi): Türkiye'de her ilaç kutusunu karekoduyla izleyen kamu sistemi. Kutunun barkodu ve sıra numarasıyla kayıt durumu sorgulanabilir.

İyi huylu prostat büyümesi (BPH): Prostat bezinin yaşla birlikte kanser dışı nedenlerle büyümesi. İdrar yolunu daraltarak idrar şikayetlerine yol açabilir.

Jenerik (eşdeğer, muadil) ilaç: Patent süresi biten bir ilacın aynı etken maddeyi aynı miktarda içeren ve vücutta eşdeğer davrandığı gösterilen başka firma ürünü.

Karıştırıcı etken: Hem incelenen ilacın kullanımıyla hem de sonuçla ilişkili olup aradaki ilişkiyi olduğundan farklı gösteren üçüncü bir etken (ör. ilaç kullananların genel sağlığının daha iyi olması).

Korpus kavernozum: Penisin içinde, kanla dolduğunda sertleşmeyi sağlayan iki süngerimsi doku sütunu.

KÜB ve KT: Kısa ürün bilgisi (hekim ve eczacı için) ve kullanma talimatı (hasta için). Türkiye'de TİTCK'nin onayladığı resmi ilaç bilgisi metinleri.

MCID (klinik olarak anlamlı en küçük fark): Bir ölçekteki değişimin hasta tarafından fark edilebilecek en küçük değeri. IIEF erektil işlev puanında genel olarak 4 puandır. Hafif sorunda 2, orta sorunda 5, ağır sorunda 7 puan.

Meta-analiz: Aynı soruyu inceleyen birden çok çalışmanın sonuçlarını istatistiksel olarak birleştiren araştırma. Tek tek çalışmalardan daha güçlü bir tahmin verir.

NAION (arterit dışı ön iskemik optik nöropati): Göz sinirinin kanlanmasının aniden bozulmasıyla ortaya çıkan, kalıcı görme kaybına yol açabilen seyrek bir göz hastalığı. 50 yaş üstü erkeklerde yılda 100.000'de 2,5-11,8 kişide görülür.

Nitratlar: Koroner kalp hastalığına bağlı göğüs ağrısında kullanılan, damarları genişleten ilaçlar (ör. dil altı nitrogliserin). Tadalafille birlikte kullanılmaları yasaktır.

Nitrik oksit (NO): Sinir uçlarından ve damar iç yüzeyinden salınan, düz kası gevşeten gaz halindeki haberci molekül. Cinsel uyarıyla salınımı artar.

PDE5 (fosfodiesteraz tip 5): Penis, akciğer damarları ve idrar yolu düz kasında bol bulunan, gevşemeyi sağlayan cGMP'yi parçalayan enzim. Tadalafil bu enzimi baskılar.

PDE6: Gözün ağ tabakasında (retina) ışığın sinir sinyaline dönüştürülmesinde görev yapan fosfodiesteraz. Baskılanırsa geçici renk görme değişikliği olabilir.

Penil rehabilitasyon: Prostat ameliyatından sonra, kendiliğinden sertleşmenin geri dönmesine yardım etmek amacıyla ilaç ya da cihazların düzenli kullanılması. Yararı tartışmalıdır.

Piperazindion halkası: Tadalafilin yapısında bulunan, iki azot ve iki karbonil grubu taşıyan altı üyeli halka. Keşif sürecinde bu halkanın eklenmesi molekülün gücünü ve seçiciliğini belirledi.

Plasebo: Görünüşü ilaca benzeyen ama etken madde içermeyen tablet. Çalışmalarda ilacın gerçek etkisini, beklenti ve kendiliğinden düzelmenin etkisinden ayırmak için kullanılır.

Priapizm: Cinsel istekten bağımsız olarak saatlerce süren, genellikle ağrılı sertleşme. Tedavi edilmezse penis dokusunda kalıcı hasar bırakabilir. Dört saati geçen sertleşme acil durumdur.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH): Akciğer atardamarlarında basıncın kalıcı olarak yükseldiği, kalbin sağ tarafını zorlayan ciddi bir hastalık. Tadalafil bu hastalıkta günde 40 mg kullanılır.

Radikal prostatektomi: Prostat kanserinde prostat bezinin tamamının ameliyatla çıkarılması. Sertleşmeyi sağlayan sinirler prostatın yanından geçtiği için sertleşme sorunu sık görülür.

Randomize kontrollü çalışma: Hastaların kurayla ilaç ya da karşılaştırma (çoğunlukla plasebo) grubuna ayrıldığı çalışma. Bir tedavinin etkisini göstermede en güvenilir çalışma türüdür.

SEP (Cinsel Karşılaşma Profili): Hastanın her ilişki girişiminden sonra doldurduğu günlük. SEP2 penisin vajinaya girip giremediğini, SEP3 sertleşmenin ilişkiyi tamamlayacak kadar sürüp sürmediğini sorar.

Sonradan yapılan (post hoc) analiz: Çalışma başlamadan önce planlanmamış, veriler toplandıktan sonra yapılan analiz. Yeni sorular düşündürür ama kesin kanıt sayılmaz.

SSRI (seçici serotonin geri alım baskılayıcı): Depresyon ve kaygı bozukluklarında en sık kullanılan antidepresan grubu (ör. sertralin, essitalopram, fluoksetin). Cinsel istek, sertleşme ve boşalma sorunlarına yol açabilir.

Stereoizomer: Atomları aynı sırayla bağlı, ama uzaydaki dizilişleri farklı olan molekül biçimleri. Bir ilacın stereoizomerleri vücutta çok farklı etki gösterebilir.

Tmaks: İlaç alındıktan sonra kandaki en yüksek düzeye ulaşılan süre. Tadalafilde yaklaşık 2 saattir.

Yarı ömür: İlacın kandaki miktarının yarıya inmesi için geçen süre. Tadalafilde ortalama 17,5 saattir. Sildenafilde 3-5 saattir.

Yeni moleküler varlık: FDA'nın, etken maddesi daha önce hiçbir ilaçta onaylanmamış ürünler için kullandığı sınıflandırma.

Qmaks (en yüksek idrar akım hızı): İdrar yaparken ulaşılan en yüksek akım hızı, saniyede mililitre olarak ölçülür. Prostat büyümesinde düşer. İdrar yolu darlığının nesnel bir göstergesidir.